阿尔茨海默病中CDK5对神经元细胞周期紊乱的作用和机制研究

Alzheimer's disease (AD) is an non-curable, severe neuronal degeneration disease. Thus the investigation on earlier pathological dysfunction of AD is vital for the disease prevention. The neuronal cell cycle re-activation is the earliest dysfunction has been found in AD till now. For the first time, we found that Cdk5(Cycling dependent kinase 5) works as neuronal cell cycle suppressor in post-mitotic neuron, but the detailed mechanism is not fully understood. We receatly identified two new substrates of Cdk5: FOXO1 and CEND1. These two proteins are closely related with the cell cycle and cell death pathway. In the current proposal, The cell cycle monitoring system, cell death monitoring system, in utero electroporation will be used, and primary neuron culture, AD mouse model, cell cycle mouse model will also be invovled in this project. We will investigate the effect of Cdk5 on FOXO1 and CEND1, and their involvment in neuronal cell cycle regulation. At the same time, the timing correlation between neuronal cell cycle dysfunction with neuronal apoptosis and the AD pathology progression will also be investigated by the above methods and models. The current research will benefit us to understand the detailed mechanism of neuronal cell cycle dysfunction and its correlation with cell death, and provide new pharmatheutical target for prevention and cure of AD.

阿尔茨海默病（AD）是一种严重影响人类健康、不可治愈的神经退行性疾病,因此对AD早期病变的研究就格外重要。由神经元细胞周期紊乱所导致的细胞凋亡是AD中已知最早的病理变化，但对其机制还不清楚。我们第一次发现Cdk5具有抑制神经元细胞周期的功能，并于近期鉴定出了Cdk5两个新底物：FOXO1和CEND1，他们和细胞周期、凋亡都密切相关。本课题中我们将应用细胞周期和细胞凋亡实时检测系统、胚胎子宫电穿孔技术在原代神经元、AD小鼠、细胞周期小鼠模型中研究Cdk5对FOXO1、CEND1的调控机制及其对神经元细胞周期的影响。我们还将应用上述模型和方法研究神经元细胞周期紊乱和细胞凋亡的时程关系，及其在AD致病过程中的关联。通过对以上内容的研究，我们期望能更加深入了解AD致病过程中细胞周期紊乱所导致的凋亡过程，为预防和治疗AD提供更多的理论基础和作用靶点。

阿尔茨海默病（AD）是一种严重影响人类健康的神经退行性疾病，导致AD发病的一个最根本的原因是大脑中发生了不可逆的神经元死亡。最近研究表明神经元细胞周期紊乱所导致的细胞凋亡是AD 中已知最早的病理变化，但对其机制还不清楚。细胞周期蛋白激酶CDK5是AD致病过程中一个非常重要的蛋白激酶，其过度激活或异常缺失都会导致神经元功能的紊乱。我们第一次发现Cdk5 具有抑制神经元细胞周期的功能，并于近期鉴定出了Cdk5 两个新底物：FOXO1 和CEND1，他们和细胞周期、凋亡都密切相关。在本项目的支持下，我们通过这四年的研究发现：.1).在氧化应激或神经毒性（Aβ）的外界刺激下，CDK5的异常激活直接导致FOXO1的Ser249位点的磷酸化。FOXO1-Ser249的磷酸化促使FOXO1出核并抑制其转录活性。Cdk5的缺失可以抑制AKT的活性，并最终诱导FOXO1入核，触发其下游促凋亡基因Bim的表达，导致神经元的凋亡。我们该项的研究发现了在AD致病过程中，Cdk5通过调节FOXO1的亚细胞定位在神经元的退行性变化过程中发挥着重要的作用。该研究为更全面理解神经元凋亡的机制提供了新的方向。.2).CEND1（Cell-cycle exit and neuronal differentiation 1）是我们发现的CDK5的另外一个新底物。CDK5磷酸化CEND1在第10位的丝氨酸从而促进了其降解。在AD致病过程中，CDK5被过度激活进而诱导CEND1蛋白会丢失，并导致神经元的凋亡。我们该项研究阐明了CDK5诱导神经元凋亡的另外一条新机制：CDK5的异常激活磷酸化CEND1-S10位点，并导致CEND1降解，CEND1的缺失会进一步促进EGFR的泛素化降解从而诱导神经元凋亡。.3).除了对以上两个CDK5的底物进行深入细致的研究以外，我们还发现在AD致病过程中，CDK5的激活蛋白P25而非P35可以特异地结合并激活GSK3beta，从而诱导GSK3beta的激活，并导致TAU蛋白的过度磷酸化。. 以上研究我们分别发表在PNAS, J Neuroscience杂志上，关于CEND1的研究内容，我们正在投稿过程中。通过对AD致病过程中CDK5活性的异常调控的研究，将有助于理解神经元细胞周期紊乱调控与凋亡的关系，并为AD的预防和治疗提供新的靶点。

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