外周血CD4+T细胞中与老化相关的DNA甲基化标志及Alzheimer病免疫损伤风险标志

结题报告
项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81501215
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    17.5万
  • 负责人：
    李红东
  • 依托单位：
    福建医科大学
  • 学科分类：
    H1901.衰老机制与调控
  • 结题年份：
    2018
  • 批准年份：
    2015
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2016-01-01 至2018-12-31

项目摘要

It's important to identify DNA methylation markers in whole blood for aging or age-related diseases such as Alzheimer's disease (AD). However, as different leukocyte subtypes have different DNA methylation patterns, the origin and functional significance of whole-blood based methylation markers for aging and age-related diseases are unclear. In a pre-experiment we have identified CpG methylation markers for aging from CD4 T cells which could also be presented in whole blood, and CpG methylation markers from whole blood for AD which could not be influenced by the cell proportions changes. Here, we will further identify five DNA methylation markers for aging and their corresponding functional injury signatures located in the promoter region of CUL5、RNPEPL1、CTDP1、PKMYT1 and ITGAX, and DNA methylation markers for AD and their functional injury signatures from CD4 T cells, and analyze the presentation of such markers in whole blood. Then, we will verify the risk factors associated with aging in AD CD4 T cellss and verify their presentation in AD whole blood. Results of this research would have extensive importance in the investigation of mechanism of aging related immune injury and mechanism of AD and the identification of risk factor for AD.
在外周血中发现老化及阿尔兹海默病（AD）的DNA甲基化标志有重要的意义。但是，由于各类外周血细胞的DNA甲基化模式不同，在外周全血中识别的老化及老化相关疾病的分子标志的细胞来源与功能意义尚不明确。在预实验中，我们初步识别了外周血CD4+T细胞与老化相关的甲基化标志及外周血白细胞中与AD相关的甲基化标志，并据此发现了5个关键的与CD4+T细胞老化相关的AD发病风险候选标志（位于基因CUL5、RNPEPL1、CTDP1、PKMYT1和ITGAX启动子区域）。本课题拟进一步分析CD4+T细胞的老化DNA甲基化标志及相应的功能通路特征；识别CD4+T细胞中与AD相关的DNA甲基化标志及相应的功能通路特征，并分析AD标志在外周全血中的可呈现性；验证与CD4+T细胞老化相关的AD关键风险标志及其在AD外周全血中的可呈现性。本课题对探究老化及AD相关的免疫损伤机制及识别AD的风险标志兼具理论与应用价值。

结项摘要

识别外周白细胞中老化及阿尔兹海默病（AD）相关的免疫损伤特征对进一步认识免疫在老化及AD发生发展中的作用具有重要意义。本项目主要对以下4个方面进行了研究：（1）外周全血中老化和AD相关的异常DNA甲基化的来源解析；（2）外周白细胞上老化与AD共同的DNA甲基化改变特征；（3）建立在混杂血液样本中识别疾病相关的免疫损伤特征模型；（4）外周白细胞上AD相关的差异表达模式及与老化的关系。重要结果：（1）通过对2565个外周全血DNA甲基化谱进行分析，本项目发现外周全血中存在稳定的与年龄、AD相关的DNA甲基化改变信号，这些信号能够部分反映CD4+T细胞和CD14+单核细胞等外周免疫细胞上的DNA甲基化改变但还会受到外周血中髓性细胞和淋巴细胞相对比例改变的影响（2）外周全血中阿尔兹海默相关的DNA甲基化改变与老化相关的DNA改变存在显著交叠的现象。交叠的基因主要涉及到nervous system development, neuron differentiation 和 neurogenesis等和神经发育相关的功能通路；（3）以外周纯化的白细胞基因表达模式作为参考，利用基因间相对表达秩序关系，开发了一种能从外周血样本中有效识别来自白细胞亚型内部与疾病相关的分子改变的方法Ref-REO；（4） 基于Ref-REO方法，从285例阿尔兹海默患者外周全血中筛选出了66个与阿尔兹海默病相关的基因。这些基因显著富集在oxidative phosphorylation, proteasome，ribosome 和Wnt signaling pathway等阿尔兹海默病相关的通路中。同时，这66个基因中有53个在161例阿尔兹海默患者四个脑区中发现差异并与已报到的阿尔兹海默病标记明显相关。我们的研究结果还发现这些基因中有21个基因与年龄显著相关，并且在年龄较小的患者中改变更为严重。这进一步证明了阿尔兹海默病与老化的关系。本项目对外周全血中老化及AD相关的免疫损伤标志的来源及功能进行了分析，并在此基础上开发了基于基因间相对表达秩序的方法Ref-REO来识别疾病相关的免疫损伤标志，对后续在血液中发现并识别其它疾病的早期预警标志具有一定的指导意义。

项目成果

期刊论文数量（10）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Identifying disease-associated pathways in one-phenotype data based on reversal gene expression orderings.
基于逆转基因表达顺序识别单表型数据中的疾病相关途径
  • DOI：
    10.1038/s41598-017-01536-3
  • 发表时间：
    2017-05-02
  • 期刊：
    Scientific reports
  • 影响因子：
    4.6
  • 作者：
    Hong G;Li H;Zhang J;Guan Q;Chen R;Guo Z
  • 通讯作者：
    Guo Z
An individualized prognostic signature and multi‑omics distinction for early stage hepatocellular carcinoma patients with surgical resection.
手术切除的早期肝细胞癌患者的个体化预后特征和多组学区别
  • DOI：
    10.18632/oncotarget.8212
  • 发表时间：
    2016-04-26
  • 期刊：
    Oncotarget
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Ao L;Song X;Li X;Tong M;Guo Y;Li J;Li H;Cai H;Li M;Guan Q;Yan H;Guo Z
  • 通讯作者：
    Guo Z
Identifying Reproducible Molecular Biomarkers for Gastric Cancer Metastasis with the Aid of Recurrence Information.
借助复发信息识别胃癌转移的可重复分子生物标志物
  • DOI：
    10.1038/srep24869
  • 发表时间：
    2016-04-25
  • 期刊：
    Scientific reports
  • 影响因子：
    4.6
  • 作者：
    Li M;Hong G;Cheng J;Li J;Cai H;Li X;Guan Q;Tong M;Li H;Guo Z
  • 通讯作者：
    Guo Z
A simple way to detect disease-associated cellular molecular alterations from mixed-cell blood samples
从混合细胞血液样本中检测与疾病相关的细胞分子改变的简单方法
  • DOI：
    10.1093/bib/bbx009
  • 发表时间：
    2018-07-01
  • 期刊：
    BRIEFINGS IN BIOINFORMATICS
  • 影响因子：
    9.5
  • 作者：
    Hong，Guini;Li，Hongdong;Guo，Zheng
  • 通讯作者：
    Guo，Zheng
Circumvent the uncertainty in the applications of transcriptional signatures to tumor tissues sampled from different tumor sites.
避免转录特征应用于从不同肿瘤部位取样的肿瘤组织时的不确定性
  • DOI：
    10.18632/oncotarget.15754
  • 发表时间：
    2017-05-02
  • 期刊：
    Oncotarget
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Cheng J;Guo Y;Gao Q;Li H;Yan H;Li M;Cai H;Zheng W;Li X;Jiang W;Guo Z
  • 通讯作者：
    Guo Z

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其他文献

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  • 发表时间：
    2017
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  • 作者：
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外周全血中与老化相关的DNA甲基化标记的来源
  • DOI：
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  • 发表时间：
    2014
  • 期刊：
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  • 通讯作者：
    郭政
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  • 作者：
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  • 通讯作者：
    郭政
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  • 作者：
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  • 通讯作者：
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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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