通过对TPL的化学修饰、结构优化构建高效低毒的靶向STI571抵抗性Bcr-Abl、c-KIT酪氨酸激酶的小分子抑制物

结题报告
项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    90713036
  • 项目类别：
    重大研究计划
  • 资助金额：
    50.0万
  • 负责人：
    潘景轩
  • 依托单位：
    中山大学
  • 学科分类：
    H18.肿瘤学
  • 结题年份：
    2010
  • 批准年份：
    2007
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2008-01-01 至2010-12-31

项目摘要

蛋白酪氨酸激酶是重要的信号转导分子，在肿瘤发生发展过程中起重要作用。Bcr-Abl融合蛋白形成和c-KIT点突变可以引起肿瘤发生。针对Bcr-Abl和c-KIT的第一代靶向药物STI571治疗相关肿瘤CML、GIST获得了巨大成功。但随着临床上的广泛应用，病人对STI571的耐药日益突显。研制和筛选新型的有自主知识产权的、能有效杀伤STI571抵抗性Bcr-Abl和c-KIT点突变携带细胞的小分子化合物具有战略意义。本课题在已知小分子天然产物TPL可降低STI571抵抗性点突变Bcr-Abl和c-KIT的蛋白表达的基础上，将对TPL进行旨在保效减毒的化学修饰，获取系列衍生物；从TPL衍生物中筛选出对STI571抵抗性点突变Bcr-Abl和c-KIT有抑制作用而毒性比母体化合物降低的候选药物先导化合物，进而对其进行结构优化，以期找到有临床应用前景能克服STI571抵抗性的创新药物。

结项摘要

项目成果

期刊论文数量（16）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Autophagy induced by farnesyltransferase inhibitors in cancer cells
法尼基转移酶抑制剂诱导癌细胞自噬
  • DOI：
    10.4161/cbt.7.10.6661
  • 发表时间：
    2008-10
  • 期刊：
    Cancer Biol Ther
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    C. H. Su;L. Sun;R. Zhao;J. Pan;B. Chen;Z. X. Xu;M. H. Lee;S. C. Yeung
  • 通讯作者：
    S. C. Yeung
Antineoplastic mechanisms of niclosamide in acute myelogenous leukemia steam cells: inactivation of the NF-kappaB pathway and generation of reactive oxygen species.
氯硝柳胺在急性髓性白血病蒸汽细胞中的抗肿瘤机制：NF-κB 通路失活和活性氧的产生。
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    Cancer Res
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    J. hou;X. Sun;K. Ding;Y. Jin;J. Li;J. Pan;X. Du;Y. Wu;C. Chen;Z. Lu
  • 通讯作者：
    Z. Lu
RNA polymerase - An important molecular target of triptolide in cancer cells
RNA聚合酶——癌细胞中雷公藤甲素的重要分子靶点
  • DOI：
    10.1016/j.canlet.2009.11.018
  • 发表时间：
    2010-06-28
  • 期刊：
    CANCER LETTERS
  • 影响因子：
    9.7
  • 作者：
    Pan, Jingxuan
  • 通讯作者：
    Pan, Jingxuan
Triptolide inhibits Jak2 transcription and induces apoptosis in human myeloproliferative disorder cells bearing Jak2V617F through caspase-3-mediated cleavage of Mcl-1
雷公藤甲素通过 caspase-3 介导的 Mcl-1 裂解抑制 Jak2 转录并诱导携带 Jak2V617F 的人骨髓增殖性疾病细胞凋亡
  • DOI：
    10.1016/j.canlet.2009.10.019
  • 发表时间：
    2010-05-28
  • 期刊：
    CANCER LETTERS
  • 影响因子：
    9.7
  • 作者：
    Chen, Qi;Lu, Zhongzheng;Pan, Jingxuan
  • 通讯作者：
    Pan, Jingxuan
Triptolide Inhibits Bcr-Abl Transcription and Induces Apoptosis in STI571-resistant Chronic Myelogenous Leukemia Cells Harboring T315I Mutation
雷公藤甲素抑制 Bcr-Abl 转录并诱导 T315I 突变的 STI571 耐药慢性粒细胞白血病细胞凋亡
  • DOI：
    10.1158/1078-0432.ccr-08-2141
  • 发表时间：
    2009-03-01
  • 期刊：
    CLINICAL CANCER RESEARCH
  • 影响因子：
    11.5
  • 作者：
    Shi, Xianping;Jin, Yanli;Pan, Jingxuan
  • 通讯作者：
    Pan, Jingxuan

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    面上项目

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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