胶质瘤中AKT/β-catenin信号转导通路转录调控miR-21的新机制

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基本信息

  • 批准号：
    30971136
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    32.0万
  • 负责人：
    康春生
  • 依托单位：
    天津医科大学
  • 学科分类：
    H1802.肿瘤发生
  • 结题年份：
    2012
  • 批准年份：
    2009
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2010-01-01 至2012-12-31

项目摘要

脑胶质瘤发病机制尚未明了，研究发现miR-21在胶质瘤中显著过表达，是胶质瘤的重要分子标签和治疗新靶标。我们前期研究发现胶质瘤主要信号通路AKT/β-catenin参与miR-21的表达调控；生物信息学预测β-catenin下游转录因子在miR-21启动子区有潜在结合位点。本课题拟探讨"胶质瘤中AKT/β-Catenin信号转导通路转录调控miR-21的新机制"。在确定AKT通过GSK-3β调控β-catenin通路转录活性的基础上，应用β-catenin通路阻断、异常累积激活以及突变激活这三种不同活性状态的细胞模型，获得胶质瘤中β-catanin信号通路对转录因子以及miR-21的调控关系，应用染色体免疫沉淀-PCR技术和荧光素酶报道基因质粒验证目标转录因子（TCF4和c-Myc）与miR-21的转录调控关系。本研究可以发现胶质瘤信号转导通路与miRNA-21转录水平异常调节的分子机制。

结项摘要

Wnt/β-catenin 和PI3K/AKT信号是与肿瘤发生，生长，增殖，和转移相关的重要通路。β-catenin为Wnt通路中关键作用因子,可与TCF4结合，形成β-catenin/TCF4复合物发挥转录调控作用。此外，miR-21作为一种癌基因，在多种肿瘤中发挥致瘤作用。我们的研究表明Wnt/β-catenin 和PI3K/AKT信号通路之间存在相互调控，并与miR-21 存在调控关系。主要集中在以下3个方面。1， 下调PI3K/AKT信号的活性，通过调控β-catenin 介导的转录抑制胶质瘤细胞的生长。我们发现PI3K抑制剂LY294002可以抑制胶质瘤细胞系LN229和U251的增殖和侵袭能力，并且可以下调β-catenin 通路成员Fra-1, c-Myc和cyclin D1的表达。体内动物实验也取得了相似的结果，瘤内注射LY294002不但下调了β-catenin 通路成员的表达，而且抑制了皮下肿瘤的生长速度。这些结果表明，PI3K/AKT信号通路调控胶质瘤细胞的增殖，部分是通过调节Wnt/β-catenin通路来实现的。2，β-catennin/TCF4复合物可转录调控胶质瘤中AKT1和AKT2的表达，并且阻断β-catenin信号后可通过抑制多个癌基因的表达抑制EGFR信号通路的活性。在这些研究中，我们证实在AKT1和AKT2的启动子区存在β-catenin/TCF4结合位点，下调β-catenin后，EGFR, STAT3，AKT1和PAKT的表达均下降，并且EGFR通路的下游基因也随之下降。这些结果表明Wnt/β-catenin信号通路调节胶质瘤细胞的增殖和侵袭一定程度上是通过调控EGFR信号通路来发挥作用的。3. miR-21的表达受β-catenin/STAT3通路的调控，下调miR-21的表达可以抑制EGFR信号通路的活性。我们发现在人脐静脉内皮细胞和胶质瘤细胞中，β-catenin可以调控miR-21的表达，并且这一调控过程依赖于STAT3的活性。进一步的研究证实在miR-21上游启动子区存在一保守的STAT3结合位点。此外，当下调miR-21表达则可通过抑制EGFR信号通路的活性抑制胶质瘤的生长。总之，Wnt/β-catenin和PI3K/AKT信号通路相互作用并通过转录调控miR-21的表达，促进胶质瘤细胞生长，增殖和侵袭能力。

项目成果

期刊论文数量（31）
专著数量（2）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（3）
专利数量（0）
Downregulation of miR-21 inhibits EGFR pathway and suppresses the growth of human glioblastoma cells independent of PTEN status
miR-21 的下调抑制 EGFR 通路并抑制人胶质母细胞瘤细胞的生长，与 PTEN 状态无关
  • DOI：
    10.1038/labinvest.2009.126
  • 发表时间：
    2010-02-01
  • 期刊：
    LABORATORY INVESTIGATION
  • 影响因子：
    5
  • 作者：
    Zhou, Xuan;Ren, Yu;Kang, Chunsheng
  • 通讯作者：
    Kang, Chunsheng
MicroRNA roles in beta-catenin pathway.
MicroRNA 在 β-catenin 通路中的作用。
  • DOI：
    10.1186/1476-4598-9-252
  • 发表时间：
    2010-09-21
  • 期刊：
    Molecular cancer
  • 影响因子：
    37.3
  • 作者：
    Huang K;Zhang JX;Han L;You YP;Jiang T;Pu PY;Kang CS
  • 通讯作者：
    Kang CS
脑胶质瘤中miR-21以及EGFR信号通路异常表达的相关性研究
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    中华神经外科杂志
  • 影响因子：
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  • 作者：
    周旋;WANG Guang-xiu;YANG Yang;YU Shi-zhu;PU Pei-yu;KANG Chun-sheng;任玉;王广秀;杨旸;于士柱;浦佩玉;康春生;ZHOU Xuan;REN Yu
  • 通讯作者：
    REN Yu
-catenin/Tcf-4 complex transcriptionally regulates AKT1 in glioma
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    International Journal of Oncology
  • 影响因子：
    5.2
  • 作者：
    Chen Lingchao;Huang Kai;Han Lei;Shi Zhendong;Zhang Kailiang;Pu Peiyu;Jiang Chuanlu;Kang Chunsheng
  • 通讯作者：
    Kang Chunsheng
MicroRNA-21 inhibitor sensitizes human glioblastoma cells U251 (PTEN-mutant) and LN229 (PTEN-wild type) to taxol.
MicroRNA-21 抑制剂使人胶质母细胞瘤细胞 U251（PTEN 突变型）和 LN229（PTEN 野生型）对紫杉醇敏感
  • DOI：
    10.1186/1471-2407-10-27
  • 发表时间：
    2010-01-31
  • 期刊：
    BMC cancer
  • 影响因子：
    3.8
  • 作者：
    Ren Y;Zhou X;Mei M;Yuan XB;Han L;Wang GX;Jia ZF;Xu P;Pu PY;Kang CS
  • 通讯作者：
    Kang CS

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  • 发表时间：
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  • 作者：
    胡云霞, 常津*, 郭毅;康春生
  • 通讯作者：
    康春生

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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