长链非编码RNA HOTTIP-005在胰腺癌相关新发糖尿病中的作用与机制研究

New-onset diabetes (NODM) is the early clinical manifestation of pancreatic cancer. We performed high-throughput expression microarray analysis and our results suggested that exocrine protein may play key role in the pathogenesis of pancreatic associated NODM. Based on our microarray data which was conducted in the previous work mentioned above, we found that a long non-coding RNA, HOTTIP-005, correlated with NODM. Our preliminary experiment showed that: HOTTIP-005 binds HNRNPA2B1, a member of heterogeneous nuclear ribonucleoprotein, by RNA pull down and Western blot; in addition, silencing of either HOTTIP-005 or HNRNPA2B1 could inhibit pancreatic cancer cell-induced dysfunction of β cell, and inhibited proliferation of cancer cell. Therefore, we suppose a new mechanism that HOTTIP-005 participated in the pathogenesis of pancreatic cancer associated NODM through regulation gene expression by binding to HNRNPA2B1. To gain the proof of HOTTIP-005 regulate pathogenesis of pancreatic cancer associated NODM, we will perform animal experiments, co-immunoprecipitation and sequencing analysis. This study is aim to elucidate the function and mechanism of HOTTIP-005 in pathogenesis of pancreatic cancer associated NODM and how they modulate the target genes by binding HNRNPA2B1 in order to identify the new biomarkers for pancreatic cancer screening, diagnosis, and therapy.

新发糖尿病与胰腺癌高度相关，他人及我们的前期研究均证实由胰腺癌细胞分泌并可直接下调β细胞功能的中介因子是胰腺癌导致糖尿病的重要机制。在此基础上，我们进一步对已获得的芯片数据分析发现：长链非编码RNA HOTTIP-005与新发糖尿病高度相关，预实验证实HOTTIP-005能与hnRNPA2B1结合，沉默HOTTIP-005或hnRNPA2B1均能下调胰腺癌细胞对β细胞功能的抑制作用，故假设：HOTTIP-005通过与hnRNPA2B1结合调控某些外分泌型因子的表达水平，从而参与胰腺癌导致糖尿病的病理过程。本研究拟进一步采用体内外实验，免疫共沉淀和高通量测序等技术，获得HOTTIP-005结合hnRNPA2B1共同调控下游基因的可靠证据，探明其调控的β细胞功能相关外分泌因子，验证HOTTIP-005基因片段及这些因子作为血清标志物的早期诊断价值，从而为胰腺癌的早期诊断提供新的理论依据与思路。

新发糖尿病与胰腺癌高度相关，我们的前期研究均证实由胰腺癌细胞分泌并可直接 下调β细胞功能的中介因子是胰腺癌导致糖尿病的重要机制。在此基础上，我们进一步对已获 得的芯片数据分析发现:长链非编码RNA HOTTIP-005与新发糖尿病高度相关，预实验证实HOTT IP-005能与hnRNPA2B1结合，沉默HOTTIP-005或hnRNPA2B1均能下调胰腺癌细胞对β细胞功能的抑制作用，本项目在前期基础上，进一步证实了HOTTIP-005 与 hnRNPA2B1的相互作用，发现 HOTTIP-005 RNA序列上 500-1000bp 片段对 hnRNPA2B1 具有主要结合能力，筛查 HOTTIP-005 通 过 结 合 hnRNPA2B1 调 控 的 具 体 基 因，鉴 定HOTTIP-005结合hnRNPA2B1调控基因中的关键因子，PPI分子关联网络分析，KEGG功能注释，发现HBEGF是受HOTTIP-005和hnRNPA2B1共同调控的分泌因子，且处于PPI网络较中心位置，功能与激素受体激活、胰岛素抵抗等存在相关性，进一步功能实验证实沉默HBEGF能逆转过表达HOTTIP-005导致的β 细胞功能抑制。此外，依托本项目，在也进行了一系列其他探索工作，包括：1）对胰十二指肠切除术后患者胰瘘风险构建围术期评分量表，以实现对胰瘘高危患者的提前预判；2）评价白细胞/中性粒比值作为炎症评分指标，评价其在胰腺神经内分泌肿瘤中的预后价值；3）分析RNAm6A甲基化修饰基因在肝癌中的表达模式，并对其预后价值和潜在生物学功能进行预测；4）构建胰腺癌微环境评分，探索胰腺癌的微环境亚型，实现基于胰腺癌微环境的预后分层。本项目发表SCI收录论文4篇。

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