天然活性化合物kinsenoside及其衍生物对影响NF - κ B的氧化应激效应的构效关系研究

本课题着眼于我国传统天然药物活性成分的研究及新药物的发现，基于著名中药金线莲中的高含量组分Kinsenoside具有良好的抗糖尿病效应以及Kinsenoside的抗糖尿病效应可能与其具有抗氧化应激作用相关的已有报道，首次将NF-κB作为靶点，观察了Kinsenoside的抗氧化应激作用对其活性的影响，通过体内、体外实验的研究发现Kinsenoside能够抑制糖尿病引起的氧化应激，间接调控核因子NF-κB的激活，具有很好的高糖条件下的血管保护功能。这个结果显示Kinsenoside还可以应用于致死率较高的糖尿病血管疾病的治疗，同时Kinsenoside是一个有深入开发前景的潜在的抗氧化应激药物分子和药物先导化合物。由于现代研究结果已经证明：氧化应激与多种疾病的发生和发展密切相关，同时低毒、高效的抗氧化应激药物来源匮乏，寻找更多更好的抗氧化应激药物分子的意义重大。为此，我们首次提出将先导化合物Kinsenoside的结构划分为药效基团和药动基团，然后对药动基团进行置换和结构修饰，目前已合成了3位立体构型确定的系列Kinsenoside自选标记衍生物（22个）以及糖基置换的系列Kinsenoside的衍生物（12个）；并基于NF-κB是对氧化应激效应敏感的转录调控因子，对这些衍生物进行抗氧化应激作用的筛选和构效关系研究。在kinsenoside自由基衍生物的抗氧化应激实验和构效关系研究中，kinsenoside自由基衍生物普遍展示出了与kinsenoside相当或比kinsenoside更好的活性，同时和kinsenoside一样3位为R构型的kinsenoside自由基衍生物抗氧化应激活性普遍比3位是S构型的高。而在kinsenoside糖基置换衍生物的相关研究中，某些kinsenoside糖基置换衍生物的抗氧化活性也明显强于kinsenoside，甚至比芦丁还强。这些现象说明我们提出的关于kinsenoside的结构划分的思路以及对kinsenoside药动基团进行衍生化的方法是正确可行的。这些研究结果中的部分相关结果已发表论文和申请了专利，还有部分没有报道的结果正在进行SCI投稿中。而关于这些化合物的进一步的、深入的研究还在继续。