ApoEnull/Fat-1心衰模型的建立和在研究环状RNA调控n-3 PUFAs保护机制的应用

We recently discovered enriched endogenous n-3 PUFAs reduced ventricular enlargement, maintained ejection fraction, protected mitochondria and PKC-associated myofilament activation after surgery-induced heart failure in Fat-1 mice, which are highly associated with upregulation of the circ-PDE5a and downregulation of circ-Inpp5A. Clinically high blood lipid is the main cause of heart failure. Around one third of patients have hyperlipidemia even after taking anti hyperlipemic agents, indicating that heart failure is highly associated with lipid metabolism. The single-factor heart failure model induced by a transverse aortic constriction cannot represent the complexity of the heart failure syndromes. Therefore, the project proposes to generate a heart failure model combined with hyperlipidemia using transverse aortic constriction in ApoE knockout mice and offspring of ApoE knockout breeding with Fat-1 mice. With this newly developed model, we will understand various effects of circular RNAs on n-3 PUFAs in reducing lipid contents and retarding heart failure progress. We anticipate this model reproduces the syndromes and causative factors of heart failure, providing prevention and therapeutic strategies for heart failure.

我们发现高表达n-3多不饱和脂肪酸的Fat-1小鼠，经手术致心衰后表现减少心室腔扩张、维持射血分数、维持线粒体和PKC调控心肌丝功能，并和circ-PDE5a调高和circ-Inpp5a调低表达密切相关。临床上高血脂是心衰的主要病因，在给药控制后仍有约三分一的病人伴发高脂血症，这提示心衰与血脂密切关联。目前主动脉弓缩窄术单一因素建模不能很好的拟合心衰的病征和诱因。因此，本项目采用高脂血症的ApoE-/-小鼠及ApoE敲除小鼠与Fat-1小鼠杂交的子代ApoEnull/Fat-1鼠，经主动脉弓缩窄术建立压力超负荷合并高脂血症的心衰模型，率先从整体心功能到亚细胞器功能，从组织学到蛋白再到基因水平对该模型进行评价，并以环状RNA为重点多层面探讨内源性n-3多不饱和脂肪酸降低血脂、减慢心衰进程的调控机理，可望建立更符合临床心衰患者病征和发病诱因的动物模型，并为心衰防治提供新的靶标途径。

高脂血症继发的代谢性心衰是目前临床和基础的研究重点之一，急需精准的实验动物模型和开展药物作用靶点研究。本项目的研究内容为：1）研究多个心衰模型的病理特征，包括高脂诱发ApoE-/-小鼠代谢性心衰模型，高脂高糖诱发老年猴代谢性心衰模型，应用TAC手术诱发C57/BL6小鼠压力超负荷心衰模型；2）TAC诱导的压力超负荷小鼠心衰模型的疾病进程及病理特征；3）n-3 PUFAs对压力超负荷心衰小鼠和代谢性心衰小鼠的心脏保护功能及机制；4）环状RNA调控n-3 PUFAs的心脏保护机制；5）磷酸化信号通路及心肌丝磷酸化在代谢性心功能异常中的作用机制。本项目的主要研究成果为：1）应用手术（Transvers aortic constriction, TAC）诱发建立了压力超负荷心衰模型，并确定了心衰的主要疾病进程特征；2）应用高脂或高脂高糖诱发建立了2个具有高脂血症特征的代谢性心衰模型，探索了疾病发生机制； 3）探索并发现了n-3多不饱和脂肪酸（n-3 PUFAs）对压力超负荷诱导心衰小鼠具有保护作用，表现为减轻纤维化、调控脂质介质代谢和环状RNA表达；4) 探索并发现n-3 PUFAs对代谢性心衰的保护作用包括降低血脂、减少动脉粥样硬化、减少重构、保护心肌组织和心脏功能；5）探索并确定了环状RNA影响n-3 PUFAs在高血脂症合并心衰进程中的保护作用; 6）探索并发现磷酸化信号通路在调控代谢异常继发的心功能障碍中起到重要作用。对发展代谢性心衰的治疗手段具有重要意义。

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