VEGF165增强血管内皮血管重构的机制研究

Deep venous thrombosis is a disabled or even death disease, it can restore the occlusion of vessels by effective vascular endothelial cells proliferation to promote vascular wall endothelialization. Studies have shown that VEGF can promote recanalization in Deep venous thrombosis . Our previous studies showed that VEGF165 promoted vascular endothelial cells growth and p38 phosphorylation, while p38 pathway was an important factor in cells proliferation and metastasis, which may be the way we control the key factor of the reasonable growth of vascular endothelial cells. Therefore, we put forward the hypothesis that the P38 pathway plays the critical role in VEGF165 enhanced reasonable vascular endothelialization to promotes patency of occlusion vascular. We establish the Inferior vena cava thrombosis model in VEGF gene knockout rat through the vein balloon dilatation to injury the vein ,and then calculate the time and quantity of depp venous thrombosis. Detecting of VEGF, p38 and p-p38 expression and proliferation in vascular endothelial cells after we have turned up and inhibited VEGF, p38 respectively ; Detecting of VEGF, p38 and p-p38 expression and recanalization of animal which have been injected into deep vein thrombosis animal model with VEGF and P38. In this way we can clarify the molecular mechanisms which VEGF165 promotes the occlusive vascular recanalization and provide a new train of thought for deep venous thrombosis treatment and prevention.

深静脉血栓形成有致残甚至致死风险，有效的血管内皮细胞增殖可促进血管壁内皮化，使闭塞血管恢复再通。研究证明VEGF能促进闭塞血管再通，我们的前期研究表明VEGF促进血管内皮细胞的生长及P38磷酸化， P38通路是细胞增殖转移的重要因子，这可能是我们控制血管内皮细胞的合理生长的关键因子。因此，我们提出假说，P38通路在VEGF促进合理血管内皮化，促进闭塞血管再通发挥关键作用。我们建立VEGF基因敲除的兔动物，通过股静脉球囊拉伤实验建立静脉血栓模型，计算静脉血栓形成时间并染色检测内皮细胞受损以及后期内皮化情况。取实验模型血管内皮细胞培养，分别上调及抑制VEGF、P38，检测VEGF、P38、p-P38的表达及细胞增殖变化；将培养后内皮细胞注射至静脉血栓动物模型，检测VEGF、P38、p-P38表达、血管再通等，来阐明VEGF165促进血管再通的分子机制，为深静脉血栓形成的治疗及预防提供新思路。

深静脉血栓形成（DVT）严重危害人类健康,DVT导致的残疾甚至死亡仍然是对公共卫生的严重威胁。目前用于溶栓的药物存在血浆半衰期短、靶向性差、过量使用易引发出血等缺点。因此，迫切需要提高溶栓的靶向性。纳米给药是目前研究最多的新型给药方法，它可以改变药物的药代动力学特征，提高药物的生物利用度。.本项目构建了两种药物控释系统，及基于uPA@人黑发纳米颗粒（HBHNP）@明胶纳米胶囊（GNCs）的溶栓药物控释系统和近红外触发释放的UK-UH@PDA@HMSNs 纳米溶栓平台。在uPA@HBHNP@GNCs中，我们基于人类黑发源性黑色素成本低、人类源性等诸多优点，制备了一种可用于溶栓给药的纳米胶囊给药系统。通过NIR-I或NIR-II激光照射，触发uPA@HBHNP@GNCs，实现uPA的控释，体外和体内均具有高效的溶栓效果。在UK-UH@PDA@HMSNs中，以聚多巴胺(PDA)修饰的中空介孔硅(HMSNs)负载UK和普通肝素(UH)，在NIR-II和bubbles双重物理辅助下构建了多功能双药物序次释放溶栓平台。在近红外-II (NIR-II,1064nm,1.0Wcm-2)激光的辅助下，PDA的光热效应可以促进UH的释放，从而加速血栓的溶解。随后，局部热疗作用可加速HMSNs的相变，产生气泡促进UK释放，从而实现两种溶栓药物的顺序释放。重要的是，这种方法巧妙地克服了UK和UH不能直接结合的固有障碍。体内和体外实验证明，UK-UH@PDA@HMSNs经NIR-II刺激后的溶栓效率是单独UK的近3倍。通过系统探究该载药体系的理化及药理学特性、在体内外评价其药物释放效率、热溶栓的助溶栓作用以及溶栓的靶向能力及效果，两个体系均具有良好的溶栓效果，且安全性好。.本项目提出的双物理辅助和双序贯给药系统显著提高了溶栓效率;这样可以从根本上降低颅内出血死亡的风险。同时提出了一种准确的双近红外光响应溶栓概念，不仅为给药系统的设计提供了新的视角，而且有可能扩展到更深组织区域的其他疾病的治疗。我们希望为设计一系列的给药系统提供新的思路，以治疗或诊断其他疾病，而不仅仅是用于溶栓治疗。

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