DNMT3A2通过lncRNA-TRERNA1-E-cadherin轴在胃癌侵袭转移中作用机制研究

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81672414
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    57.0万
  • 负责人：
    樊红
  • 依托单位：
    东南大学
  • 学科分类：
    H1805.肿瘤表观遗传
  • 结题年份：
    2020
  • 批准年份：
    2016
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2017-01-01 至2020-12-31

项目摘要

Gastric cancer is a kind of malignant tumor which is highly invasive and metastatic and it is severely harmful to life. Epithelial-mesenchymal transition (EMT) is an important event in the progress of the metastasis of gastric cancer. Our research recently found that DNMT3A2 not only silenced E-cadherin via DNA methylation together with histone methylation, but also combined with lncRNA-TRERNA1 to regulate the expression of E-cadherin in the transcriptional and translational level, inducing gastric cancer EMT and promoting the invasion and metastasis of gastric cancer. REMSA and GST pull-down were applied to analyze the binding region of DNMT3A2 and lncRNA-TRERNA1 and its regulation of the expression of EMT related molecules, besides, the regulation of EMT-TFs by TRERNA1 was also detected. RNA-seq of DNMT3A2-RIP product was employed to explore other targeted lncRNAs of DNMT3A2 and its regulation of EMT-TFs in the level of cell model -animal model -clinical samples. Deep analysis of mechanism of DNMT3A2 in the invasion and metastasis of gastric cancer via lncRNA-TRERNA1-E-cadherin axis, and provided a theoretical basis and an experimental basis for the epigenetic intervention for the invasion and metastasis of gastric cancer.
胃癌是具有高度转移性并对生命造成严重危害的恶性肿瘤。上皮细胞间质转化（EMT）是胃癌发生转移过程中重要事件。本课题组近年研究发现DNMT3A2不仅以DNA甲基化及协同组蛋白甲基化作用沉默E-cadherin而诱导胃癌细胞EMT，且结合了lncRNA-TRERNA1在转录、翻译水平调控E-cadherin表达而促进胃癌细胞转移。本项目拟采用RIP,REMSA结合GST pull-down分析DNMT3A2与TRERNA1结合、结合区段及对E-cadherin表达调控, TRERNA1对EMT-TFs的调控及意义；RIP-RNA-seq分析DNMT3A2结合其他lncRNA 及对EMT-TFs的调控；于细胞模型-动物模型-临床样本层面，深入分析DNMT3A2通过TRERNA1-E-cadherin轴及lncRNA在胃癌侵袭转移中作用机制，为胃癌发生转移过程的表观遗传干预提供理论依据和实验基础。

结项摘要

DNA甲基转移酶3A (DNA methyltransferase 3A, DNMT3A)作为从头甲基转移酶在个体发育过程中对DNA甲基化模式的建立起到重要作用，其在胃癌中高表达与胃癌患者的预后低生存率具有显著相关性，然而DNMT3A介导胃癌发生发展的调控机制尚不清楚。DNMT3A基因能够编码产生两种具有甲基转移酶活性的isoform, 分别是全长形式的DNMT3A1和截短形式的DNMT3A2，它们在机体细胞中具有不同的表达谱和亚细胞定位。本项目前期研究发现，通过研究发现DNMT3A2不仅以DNA甲基化及协同组蛋白甲基化作用沉默E-cadherin而诱导胃癌细胞Epithelial Mesenchymal Transition (EMT)，且结合了lncRNA-TRERNA1调控E-cadherin表达而促进胃癌细胞转移。本项目通过研究进一步揭示DNMT3A1和DNMT3A2在胃癌组织中呈现高表达模式，但在胃癌发生发展中参与的生物学功能和调控机制有所不同。DNMT3A1调控细胞周期相关分子CDK4和CDK6的蛋白表达促进胃癌细胞恶性增殖；而DNMT3A2通过作用EMT相关标志分子影响胃癌细胞恶性转移特征。DNMT3A2在胃癌组织中呈现高表达率为65% ，且DNMT3A2的高表达与胃癌的TNM分期和淋巴结转移存在显著性相关； DNMT3A2不仅通过DNA甲基化水平作用抑制上皮样细胞标志分子E-cadherin和β-cantenin的表达， 同时调控EMT标志物分子EpCAM、Claudin7、FN1和MMP7的表达。本研究进一步证明DNMT3A2与lncRNA TRERNA1结合，通过TRERNA1增强子样作用激活了SNAI1转录，进而抑制CDH1的表达，促进胃癌细胞侵袭和转移；我们研究发现，DNMT3A能够与TRERNA1结合，并结合EZH2，TRERNA1绑定EZH2使CDH1基因启动子区H3K27me3增加从而抑制CDH1的转录；TRERNA1的表达受转录因子TFAP4的调控，TFAP4通过直接结合于TRERNA1启动子区的E-box调控TRERNA1的表达。本研究结果不仅证明DNMT3A2通过作用EMT相关标志分子影响胃癌细胞恶性转移特征，同时揭示了TRERNA1可以绑定DNMT3A2且受TFAP4调控，为胃癌临床的早期诊断和辅助治疗提供了新的思路。

项目成果

期刊论文数量（9）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（1）
专利数量（0）
Elevated TFAP4 regulates lncRNA TRERNA1 to promote cell migration and invasion in gastric cancer
TFAP4升高调节lncRNA TRERNA1促进胃癌细胞迁移和侵袭
  • DOI：
    10.3892/or.2018.6466
  • 发表时间：
    2018-08-01
  • 期刊：
    ONCOLOGY REPORTS
  • 影响因子：
    4.2
  • 作者：
    Wu, Huazhang;Liu, Xiufang;Fan, Hong
  • 通讯作者：
    Fan, Hong
H3K9me3, H3K36me3, and H4K20me3 Expression Correlates with Patient Outcome in Esophageal Squamous Cell Carcinoma as Epigenetic Markers
H3K9me3、H3K36me3 和 H4K20me3 表达作为表观遗传标记与食管鳞状细胞癌患者的预后相关
  • DOI：
    10.1007/s10620-019-05529-2
  • 发表时间：
    2019-02
  • 期刊：
    Digestive Diseases and Sciences
  • 影响因子：
    3.1
  • 作者：
    Zhou Menghan;Li Yiping;Lin Shaofeng;Chen Yanping;Qian Yanyan;Zhao Zhujiang;Fan Hong
  • 通讯作者：
    Fan Hong
Increased expression of EHMT2 associated with H3K9me2 level contributes to the poor prognosis of gastric cancer
EHMT2表达增加与H3K9me2水平相关导致胃癌预后不良
  • DOI：
    10.3892/ol.2020.11694
  • 发表时间：
    2020-08-01
  • 期刊：
    ONCOLOGY LETTERS
  • 影响因子：
    2.9
  • 作者：
    Chen, Ping;Qian, Qi;Fan, Hong
  • 通讯作者：
    Fan, Hong
Methylation Patterns of Lys9 and Lys27 on Histone H3 Correlate with Patient Outcome in Gastric Cancer
组蛋白 H3 上 Lys9 和 Lys27 的甲基化模式与胃癌患者的预后相关
  • DOI：
    10.1007/s10620-018-5341-8
  • 发表时间：
    2019-02-01
  • 期刊：
    DIGESTIVE DISEASES AND SCIENCES
  • 影响因子：
    3.1
  • 作者：
    Li, Yiping;Guo, Didi;Fan, Hong
  • 通讯作者：
    Fan, Hong
组蛋白赖氨酸甲基化修饰与胃癌发病机制相关性的研究进展
  • DOI：
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  • 发表时间：
    2019
  • 期刊：
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  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    孙瑞;樊红
  • 通讯作者：
    樊红

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  • 影响因子：
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  • 作者：
    王路遥;高山;李俊;樊红
  • 通讯作者：
    樊红

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AI项目解读示例

课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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