宿主E3泛素连接酶在流感病毒感染中作用机制的系统研究

Ubiquitin ligase E3, an important regulator of Ubiquitin-Proteasome System (UPS), determines the specifity of ubiquitination. Although host ubiquitin ligases E3 have an essential role in the process of influenza infection, which are strictly regulated and regulate many relevant cellular signaling pathways, the underlying mechanism still remains unclear and has not yet been systematically studied. In our proposal, through leveraging computational and experimental methods, we will integrate influenza-related static gene-gene interactions and dynamic time-series gene expression profile to systematically analyze the dynamic patterns of gene expression and regulation of ubiquitin ligases E3, and further the potential mechanism of ubiquitin ligases E3 regulating influenza-related cellular signaling pathways by following the three-level analysis strategy, including gene, network and function. This work will promote the study of influenza-related ubiquitination, deepen our understanding towards the mechanism of ubiquitin ligase E3 during influenza infection, and help for control and prevention of influenza virus. Meanwhile, all of methods used by this study can be applied to study other influenza-related pathways.

泛素连接酶E3是细胞泛素-蛋白酶体系统重要的调控因子，决定了泛素化过程的特异性。宿主E3泛素连接酶在流感病毒与宿主相互作用中发挥重要的作用，一方面其自身基因表达受到严密调控，另一方面它也调控重要细胞信号通路。然而，E3泛素连接酶在流感感染中的相关调控机制还很不清楚，也没有系统研究。在本项目中，我们将结合计算和实验手段，整合流感相关的静态基因相互作用和动态时间序列基因表达谱，采用基因、网络和功能逐层分析策略，系统研究流感病毒感染过程中宿主E3泛素连接酶的基因表达和基因调控的动态模式，以及其对重要细胞信号通路的调控机制，并采用实验手段进行验证。该课题的开展不仅有助于深入理解E3泛素连接酶在流感感染中的作用机理，也能推动流感相关泛素化的研究，为流感的防治提供新的思路。同时，本项目的方法学也可以推广到流感其他信号通路的深入研究。

流感病毒是人和动物的一种重要病原体，具有变异潜能大、亚型众多、宿主广泛等特点，对其防治极其困难。近年来，新发突发性禽流感病毒给公众健康带来极大威胁。因此，研究流感病毒与宿主的相互作用机制有重大科学和现实意义。流感病毒感染宿主细胞后，会通过经典的一型干扰素信号通路诱导很多ISGs的表达，调控很多细胞信号通路参与抗病毒过程。其中，由E3泛素连接酶参与的蛋白泛素化降解系统在流感感染中有重要作用，但研究的很少。截至目前，已报道几个E3泛素连接酶基因参与抗流感病毒作用，如TRIM22、HERC5和UBR4。本研究以细胞全部E3泛素连接酶基因为研究对象，利用基因相互作用网络，提出基因共表达转换网络计算方法，寻找流感感染过程中发挥重要作用的E3泛素连接酶。具体是，参照干扰素处理后宿主细胞反应，研究人流感和禽流感诱导的特有或共有的E3泛素连接酶共表达转换模式。结果，我们发现了由六个E3泛素连接酶基因RBBP6、WSB2、ANAPC11、FBXO8、RNF141和BTBD1组成的基因功能模块。基于进一步的功能通路分析，提出了一个这六个基因的作用模型，认为RBBP6监控细胞mRNA前体的3’端加工是否异常，如果异常，则通过其他五个基因激活下游细胞信号通路，起到抗流感病毒的作用。该模型从泛素E3连接酶角度提出了一个解释禽流感高致病性的新模型。总之，本研究以系统生物学手段系统地研究了流感病毒感染过程中宿主E3泛素连接酶的表达模式，不仅能推动流感感染中泛素化的相关研究，也有助于深入认识流感病毒与宿主相互作用机理，为流感病毒的防治提供理论指导。而且，本项目的方法学也可以推广到对流感其他重要信号通路的深入研究。

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