基因组调控区遗传变异与胃癌易感性的分子流行病学研究

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基本信息

  • 批准号：
    81373090
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    80.0万
  • 负责人：
    靳光付
  • 依托单位：
    南京医科大学
  • 学科分类：
    H3010.非传染病流行病学
  • 结题年份：
    2017
  • 批准年份：
    2013
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2014-01-01 至2017-12-31

项目摘要

Deoxyribonuclease I (DNase I) hypersensitive sites (DHS) are sensitive and precise markers of all cis-regulatory elements in human genome with a sequence length of 200 bp. In 2012, ENCODE project systematically annotated the whole genome, especially those noncoding regions, using DHS and other datasets. Genome-wide association studies (GWAS) have identified more than 5000 genetic loci associated with diseases/traits, the majority (~93%) of which lie within noncoding sequence. About 76.6% of these noncoding GWAS variants are related to DHS and the gastric cancer risk-related variants are also enriched in DHS sequence. Based on existing GWAS data of gastric cancer, the current project have determined gastric cancer risk related variants within DHS region by using ENCODE data. We are going to replicate these variants in a large case-control study to identify gastric cancer susceptibility loci. In combination with bioinformatics and molecular biology methods, we plan to further evaluate the regulatory mechanisms of gastric cancer related variants in target gene transcription and the roles of target genes in gastric cancer development. These efforts may further clarify the susceptibility to gastric cancer, provide new insight into the etiology of gastric cancer and improve the prevention and treatment level for gastric cancer.
脱氧核糖核酸酶I超敏感位点（DHS）代表一类长约200bp的DNA序列，可精确标记基因组调控区所有顺式调控元件。2012年，ENCODE计划利用DHS等数据全面解析了人类基因组特别是非编码区的功能。全基因组关联研究（GWAS）发现的5000多个疾病/性状相关遗传位点中约93%位于非编码区，其中76.6%位于DHS标记的基因组调控区，GWAS发现的胃癌易感位点也显著富集于DHS区。本课题基于前期已经完成的胃癌GWAS数据，整合ENCODE数据初步筛选了位于DHS区域的遗传变异，拟进一步应用大样本病例-对照研究确定胃癌易感位点，并综合应用生物信息学和分子生物学等方法探讨胃癌风险相关遗传变异的转录调控机制及其调控靶基因在胃癌发生中的作用机制。本课题将进一步阐明胃癌易感机制，为揭示胃癌发生的生物学机制提供新思路，为胃癌防治提供理论和技术支持。

结项摘要

本项目采用多阶段流行病学研究设计，首先通过已有的胃癌全基因组遗传数据库（3771例病例，5426例对照），结合ENCODE数据库定义的DHS区，以及TCGA和GTEx数据库的数据进行生物信息学分析，筛选出候选胃癌易感位点，并在独立大样本人群（6335例病例，7519例对照）中进行验证，确定了位于DHS区新的胃癌易感位点：7q21.11区域的rs7811798，其G等位基因可以降低胃癌风险（OR值及95%可信区间为0.86(0.81,0.90)，P=2.36×10-8）。其次，本项目通过功能学研究发现，5p13.1区域胃癌易感位点rs59133000所在区域具有启动子活性，其T>C转变可增强PRKAA1启动子区域与TCF4的结合，减弱该启动子活性，且体内体外实验均证实PRKAA1可以抑制胃癌细胞的增殖。10q23胃癌易感区域的rs11187842-T/rs3781266-G/rs3740365-A单倍型通过增强增强子活性促进NOC3L的表达，而NOC3L表达增加可以促进胃癌细胞的增殖。6p22.1胃癌易感区域的rs2799077-T–rs2799079-C单倍型通过降低增强子活性抑制BTN3A2的表达，从而抑制胃癌的增殖、迁移和侵袭。此外，项目组积极探讨其他胃癌易感性相关生物标志物，发现遗传评分、端粒长度、线粒体DNA拷贝数等指标可共同用于胃癌风险预测。综上所述，本项目发现了新的胃癌易感位点，并发现了其他与胃癌易感性相关的生物标志，在胃癌风险预测中具有潜在的应用价值，对促进胃癌高危人群筛查和早诊早治具有一定的指导意义。同时，阐明了基因组调控区遗传变异在胃癌发生中的生物学机制，为胃癌药物的研发提供潜在的新型治疗靶标。

项目成果

期刊论文数量（12）
专著数量（0）
科研奖励数量（3）
会议论文数量（0）
专利数量（3）
Exome Array Analysis Identifies Variants in SPOCD1 and BTN3A2 That Affect Risk for Gastric Cancer
外显子组阵列分析识别出影响胃癌风险的 SPOCD1 和 BTN3A2 变异
  • DOI：
    10.1053/j.gastro.2017.02.017
  • 发表时间：
    2017
  • 期刊：
    GASTROENTEROLOGY
  • 影响因子：
    29.4
  • 作者：
    Zhu Meng;Yan Caiwang;Ren Chuanli;Huang Xiaodan;Zhu Xun;Gu Haiyong;Wang Meilin;Wang Shouyu;Gao Yong;Ji Yong;Miao Xiaoping;Yang Ming;Chen Jinfei;Du Jiangbo;Huang Tongtong;Jiang Yue;Dai Juncheng;Ma Hongxia;Zhou Jianwei;Wang Zhaoming;Hu Zhibin;Ji Guozhong;Zha
  • 通讯作者：
    Zha
The association between telomere length and cancer risk in population studies.
人群研究中端粒长度与癌症风险之间的关联
  • DOI：
    10.1038/srep22243
  • 发表时间：
    2016-02-26
  • 期刊：
    Scientific reports
  • 影响因子：
    4.6
  • 作者：
    Zhu X;Han W;Xue W;Zou Y;Xie C;Du J;Jin G
  • 通讯作者：
    Jin G
Genetic Variation in the 3'-Untranslated Region of NBN Gene Is Associated with Gastric Cancer Risk in a Chinese Population.
NBN 基因 3'-非翻译区的遗传变异与中国人群胃癌风险相关
  • DOI：
    10.1371/journal.pone.0139059
  • 发表时间：
    2015
  • 期刊：
    PloS one
  • 影响因子：
    3.7
  • 作者：
    Sun P;Du J;Zhu X;Ren C;Xie L;Dai N;Gu Y;Yan C;Dai J;Ma H;Jiang Y;Chen J;Hu Z;Shen H;Wu H;Jin G
  • 通讯作者：
    Jin G
Short leukocyte telomere length, alone and in combination with smoking, contributes to increased risk of gastric cancer or esophageal squamous cell carcinoma
白细胞端粒长度短，单独或与吸烟相结合，会增加患胃癌或食管鳞状细胞癌的风险
  • DOI：
    10.1093/carcin/bgw111
  • 发表时间：
    2017-01-01
  • 期刊：
    CARCINOGENESIS
  • 影响因子：
    4.7
  • 作者：
    Pan, Wenting;Du, Jiangbo;Yang, Ming
  • 通讯作者：
    Yang, Ming
U-shaped association between telomere length and esophageal squamous cell carcinoma risk: a case-control study in Chinese population
端粒长度与食管鳞状细胞癌风险之间的 U 形关联：中国人群的病例对照研究
  • DOI：
    10.1007/s11684-015-0420-0
  • 发表时间：
    2015-12-01
  • 期刊：
    FRONTIERS OF MEDICINE
  • 影响因子：
    8.1
  • 作者：
    Du, Jiangbo;Xue, Wenjie;Shen, Hongbing
  • 通讯作者：
    Shen, Hongbing

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其他文献

体脂含量与胃癌发生的孟德尔随机化研究
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  • 影响因子：
    --
  • 作者：
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  • 通讯作者：
    靳光付
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    2021
  • 期刊：
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    10.16462/j.cnki.zhjbkz.2021.09.008
  • 发表时间：
    2021
  • 期刊：
    中华疾病控制杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    任帅;李倩;朱梦怡;张艳;颜财旺;韦丽琴;靳光付
  • 通讯作者：
    靳光付

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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