HER2/EGFR信号调控TGF-β在控制细胞增殖与EMT和细胞迁移之间的功能转换及机制

Transforming growth factor β (TGF-β) regulates various physiological processes, including cell proliferation and migration. Deregulation of TGF-β signaling leads to diverse diseases, including tumorigenesis. In addition to Smad-dependent canonical signaling, TGF-β can also activate several non-Smad signaling pathways such as PI3K/AKT and MAPK signaling. TGF-β signaling acts as a two-edged sword for the development of breast cancer: it can inhibit tumor cell growth to block tumorigenesis at early stages, while inducing EMT and cell migration to enhance breast cancer malignancy. However, it is unclear how TGF-β function is switched from the inhibitory role to the promoting one. Human Epidermal growth factor receptor 2 (HER2) played important roles in the development of breast cancer, and overexpression of HER2 can enhance metastasis of breast cancer induced by TGF-β. . Our preliminary results suggested that HER2/EGFR signaling could switch TGF-β function. By combining multi-discipline approaches, various cell and mouse models and clinical tumor samples, we will explore the molecular mechanisms underlying the functional switch of TGF-β signaling. To be specific, we will study the influence of HER2/EGFR signaling on both Smad and non-Smad signaling (PI3K/AKT, MAPK). Meanwhile, we will also investigate the possible control of HER2/EGFR signaling by TGF-β. Through this project, we hope to provide new insights for breast cancer treatment.

TGF-β信号通路调控细胞增殖、迁移等多种细胞生理功能，其失调会导致肿瘤等多种疾病的发生。TGF-β在乳腺癌的发展中具有双面作用，它既能抑制细胞增殖而抑制乳腺癌发生，又能诱导EMT和细胞迁移而促进乳腺癌转移。但是，TGF-β在乳腺癌发展中双面作用相互转化的机制并不清楚。表皮生长因子受体HER2在乳腺癌发生发展过程中起重要作用，HER2的过量表达能促进TGF-β诱导的乳腺癌转移。我们前期的研究显示HER2/EGFR信号可调控TGF-β的功能转换。本项目将以多种乳腺癌细胞及正常乳腺上皮细胞为研究对象，结合小鼠肿瘤转移模型和临床肿瘤样品，深入研究乳腺癌发展过程中HER2/EGFR信号调控TGF-β功能转换的分子机制，从经典及非经典信号两方面分别阐明HER2/EGFR信号对Smad及PI3K/AKT、MAPK等信号的影响，并验证其意义。通过本项目的研究，我们希望为乳腺癌的治疗提供新的思路。

TGF-β信号调控细胞增殖、分化及组织自稳态，其信号转导异常导致肿瘤等多种疾病的发生。TGF-β信号不仅通过Smad介导的经典通路进行传递，也可以激活PI3K/AKT、MAPK等非经典通路传递信号，但激活机理尚不清晰。TGF-β信号在肿瘤的发展中起双刃剑的功能，在肿瘤发生早期，TGF-β发挥肿瘤抑制功能，而随着肿瘤的进展，TGF-β丧失其肿瘤抑制能力，肿瘤细胞利用TGF-β发生上皮-间充质细胞转化（EMT），促进生长因子的分泌，加快成肌纤维细胞运动，并逃离免疫监测，加速肿瘤的恶性化。但TGF-β如何实现其抑癌向促癌的功能转换的具体机制尚不清晰。HER2/EGFR信号在乳腺癌的发展中起重要调控功能，它与TGF-β信号已被报道在多个层面上交叉互作共同促进乳腺癌的发展，两条信号通路在其他层面上的互作关系也值得进一步探讨。. 本项目以乳腺癌为研究模型，利用多种乳腺细胞系、临床肿瘤样品及小鼠模型，从多方面探究乳腺癌发展过程中TGF-β信号与HER2信号的交互调控作用，以及HER2/EGFR信号在TGF-β功能转换中的调控机制及意义。我们首先证实了HER2/EGFR信号是TGF-β功能转换的关键调控因子，并发现HER2/EGFR信号可通过经典TGF-β-Smad信号、非经典TGF-β信号通路在基因表达层面调控TGF-β功能转换。在经典TGF-β-Smad信号层面，HER2/EGFR信号能通过激活AKT激酶促进Smad3连接区S208位点的磷酸化，增强Smad3的核积累；核内Smad3高水平的积累可促进与EMT及细胞迁移相关基因的表达，并抑制与细胞增殖抑制相关基因的表达；而在非经典TGF-β信号层面，TGF-β通过其激活的TβRI促进HER2激酶结构域S779位点磷酸化，增强HER2自磷酸化，促进下游PI3K/AKT及MAPK等通路的激活，促进细胞EMT及细胞迁移，从而共同促进TGF-β从抑癌向促癌的功能转换。利用临床肿瘤样品，我们在人乳腺癌验证了Smad3的核积累与HER2激活、肿瘤恶性化之间的正相关性，以及HER2 S779位点磷酸化与HER2激活、下游激酶激活之间的正相关性。本项目的研究深入阐明了乳腺癌发展过程中TGF-β信号如何实现功能转换的机制以及乳腺癌发展中HER2/EGFR信号与TGF-β信号的联系。

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