水通道蛋白4在胶质淋巴系统清除功能和3xTg-AD小鼠病理进程中的作用

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81671070
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    57.0万
  • 负责人：
    肖明
  • 依托单位：
    南京医科大学
  • 学科分类：
    H0902.意识障碍与认知功能障碍
  • 结题年份：
    2020
  • 批准年份：
    2016
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2017-01-01 至2020-12-31

项目摘要

The discovery of brain lymphatic system is an important achievement in the field of Natural Science in 2015, but its role in the pathogenesis of the central nervous system has not been reported. Our recent study has revealed that the water channel aquaporin-4 (AQP4) promotes glymphatic clearance of β-amyloid (Aβ), subsequently delaying the pathological process of APP/PS1 mouse model of Alzheimer's disease (AD). Based on this finding, the proposal is designed to test the hypothesis that AQP4 mediated rapid water transport function promotes glymphatic system to remove macromolecule metabolic products Aβ and Tau protein as well as aged or degenerative microglial cells from brain parenchyma, thus effectively delays the process of AD-like pathology. In order to implement this project successfully, a new AD model, conditional AQP4 gene over expression/3xTg mice will be established, and two-photon microscopy, a fluorescence imaging technique that allows imaging of living tissue also will be used. The potential results not only contribute to a deeper understanding of the brain lymphatic system function and pathogenesis of AD, but also provide theoretical basis and preclinical evaluation platform for the development of new AD drugs targeted at AQP4.
脑淋巴系统的发现是2015年自然科学研究领域的重要成果，但其在中枢神经系统疾病发病中的作用，还未见报道。本课题组近期发现水通道蛋白4(AQP4)促进胶质淋巴清除脑内Aβ，从而延缓了APP/PS1阿尔茨海默病(AD)模型小鼠病理进程。在此工作基础上，本项目拟通过构建条件性AQP4基因过表达/3xTg新型AD模式动物，并应用活体脑组织荧光染料双光子共聚焦显微成像等技术和方法，系统验证如下假设： AQP4介导的水快速转运功能促进胶质淋巴系统清除Aβ、Tau蛋白大分子代谢产物和衰老变性的小胶质细胞，从而有效延缓AD样病理进程。预期研究结果不仅有助于更深层次理解脑淋巴系统功能和AD的发病机制，而且为后期开发靶向AQP4新型防治AD药物提供理论依据和临床前药效学评价平台。

结项摘要

胶质淋巴系统和脑膜淋巴管的发现是近年来神经科学研究领域的重要成果。本课题前期研究证实水通道蛋白4 (AQP4)是胶质淋巴功能性蛋白，其缺失加剧了APP/PS1小鼠阿尔茨海默病(AD)样病理进程（Mol Neurodegener, 2015:10:58, Cited times: 107）。本项目进一步系统探索了AQP4依赖的脑淋巴清除功能在AD发病中的作用。.主要研究内容和结果如下：.（1）利用自行构建的AQP4基因敲除APP/PS1小鼠、GFAP驱动的AQP4过表达/APP/PS1小鼠，研究AQP4在AD模式动物神经变性进程中的作用机制，发现胶质淋巴系统和小胶质细胞具有协同清除β-淀粉样蛋白(Aβ)、延缓APP/PS1小鼠早期病理进程的作用；增强AQP4介导的胶质淋巴清除功能减轻APP/PS1小鼠Aβ沉积和认知功能损害。.（2）通过脑膜淋巴管结扎、脑淋巴转运能力定量分析等技术手段证实脑膜淋巴管和胶质淋巴管具有协同清除Aβ、α-突触核蛋白以及老化胶质细胞，进而延缓脑衰老、AD和帕金森氏病转基因模式动物的病理进程。.（3）研究阐明了AQP4依赖的胶质淋巴系统介导有氧运动和睡眠剥夺对脑内代谢产物清除的影响，并将靶向胶质淋巴系统的生活方式干预策略用于社区综合防治AD，取得实质性进展。.总之，上述研究结果加深了对脑淋巴系统生理功能以及AD等神经变性疾病发病机制的认识，为靶向脑淋巴系统防治AD提供了理论基础和实验依据。已发表论文8篇，科学假设1篇；另有3篇论文待发表，相关研究成果被Cell、Science等期刊正面引用，得到胶质淋巴系统概念的提出者Maiken Nedergaard教授等本领域的顶级科学家的高度认可，并建立了稳定的合作关系；培养博士研究生和硕士研究生各4名；应邀作国际学术大会报告2次。申请者和培养的博士研究生分别获得2020年度国家自然基金面上项目和青年项目。

项目成果

期刊论文数量（9）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（3）
Blocking meningeal lymphatic drainage aggravates Parkinson's disease-like pathology in mice overexpressing mutated α-synuclein
阻断脑膜淋巴引流会加重过度表达突变α-突触核蛋白的小鼠的帕金森病样病理
  • DOI：
    10.1186/s40035-019-0147-y
  • 发表时间：
    2019-03-01
  • 期刊：
    TRANSLATIONAL NEURODEGENERATION
  • 影响因子：
    12.6
  • 作者：
    Zou, Wenyan;Pu, Tinglin;Hu, Gang
  • 通讯作者：
    Hu, Gang
Deep cervical lymph node ligation aggravates AD-like pathology of APP/PS1 mice
颈深部淋巴结结扎加重 APP/PS1 小鼠的 AD 样病理
  • DOI：
    10.1111/bpa.12656
  • 发表时间：
    2019-03-01
  • 期刊：
    BRAIN PATHOLOGY
  • 影响因子：
    6.4
  • 作者：
    Wang, Linmei;Zhang, Yanli;Xiao, Ming
  • 通讯作者：
    Xiao, Ming
Assessment of mouse cognitive and anxiety-like behaviors and hippocampal inflammation following a repeated and intermittent paradoxical sleep deprivation procedure.
在重复和间歇性矛盾的睡眠剥夺程序后评估小鼠的认知和焦虑样行为以及海马炎症。
  • DOI：
    10.1016/j.bbr.2016.12.034
  • 发表时间：
    2017
  • 期刊：
    Behav Brain Res.
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Yin Mengmei;Chen Yali;Zheng Hui;Pu Tinglin;Marshall Charles;Wu Ting;Xiao Ming
  • 通讯作者：
    Xiao Ming
Deletion of aquaporin-4 aggravates brain pathology after blocking of the meningeal lymphatic drainage
水通道蛋白 4 的缺失会在脑膜淋巴引流受阻后加重脑病理学
  • DOI：
    10.1016/j.brainresbull.2018.10.007
  • 发表时间：
    2018-10-01
  • 期刊：
    BRAIN RESEARCH BULLETIN
  • 影响因子：
    3.8
  • 作者：
    Cao, Xuejin;Xu, Hanrong;Xiao, Ming
  • 通讯作者：
    Xiao, Ming
Persistent Malfunction of Glymphatic and Meningeal Lymphatic Drainage in a Mouse Model of Subarachnoid Hemorrhage
蛛网膜下腔出血小鼠模型中类淋巴管和脑膜淋巴引流的持续功能障碍
  • DOI：
    10.5607/en.2019.28.1.104
  • 发表时间：
    2019-02-01
  • 期刊：
    EXPERIMENTAL NEUROBIOLOGY
  • 影响因子：
    2.4
  • 作者：
    Pu, Tinglin;Zou, Wenyan;Xiao, Ming
  • 通讯作者：
    Xiao, Ming

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    陈浩

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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