AGO2的异常SUMO化修饰诱导miRNA调控网络紊乱促进胃癌发生发展的作用机制研究

结题报告
项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81902399
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    21.0万
  • 负责人：
    尤闻道
  • 依托单位：
    苏州大学
  • 学科分类：
    H1805.肿瘤表观遗传
  • 结题年份：
    2022
  • 批准年份：
    2019
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2020-01-01 至2022-12-31

项目摘要

Argonaute2 (AGO2) belongs to the highly conserved AGO protein family, and its role involves RNA silencing in a variety of organisms, which is receiving more and more attention due to its functional specificity. In previous work, we found that AGO2 protein has abnormal SUMOylation in gastric cancer cells and is closely related to the stability of miRNAs associated with gastric cancer cell migration screened by our self-assembled microRNA (miRNA) microarray. In this study, we aim to further investigate the specific mechanism of abnormal SUMOylation on AGO2 by using gastric cancer cells;to explore the preferenceof AGO2 SUMOylation on miRNA processing, binding selection and miRNA stability; to carry out the functional study of AGO2 SUMOylation in gastric cancer cells and animal models and to reveal the role of miRNA regulatory network disorder induced by AGO2 abnormal SUMOylation in the development of gastric cancer.
Argonaute2（AGO2）蛋白隶属于高度保守的AGO蛋白家族，其作用涉及多种生物的RNA沉默现象，因其功能特殊性受到越来越多的关注。前期工作我们发现AGO2蛋白在胃癌细胞中存在异常的SUMO化修饰，并且与我们利用自组装microRNA（miRNA）芯片筛选出的与胃癌细胞迁移相关的miRNA的稳定性密切相关。本项目拟进一步以胃癌细胞为模型，深入探讨AGO2发生异常SUMO化修饰的特异性机制；探讨AGO2异常SUMO化对miRNA加工、结合的选择偏好性规律和miRNA稳定性关联机制；开展AGO2特异SUMO化修饰在胃癌细胞和动物模型中功能性研究，揭示AGO2异常SUMO化诱导的miRNA调控网络紊乱对胃癌发生发展的作用。

结项摘要

胃癌居我国高发恶性肿瘤之列，总体疗效迄今仍未臻满意，因此探索胃癌发生、发展的分子机制，对提高胃癌疗效仍有特殊的重要性和迫切性。本项目首先通过CHX chase实验发现，AGO2在胃癌细胞中的蛋白稳定性比正常胃上皮细胞高，并且进一步通过免疫共沉淀实验发现，AGO2在胃癌细胞中存在过量的SUMO化修饰，以上提示胃癌细胞中AGO2的高稳定性可能由于其SUMO化修饰发生的。接着，通过表达筛选发现，去SUMO化酶SENP6在胃癌细胞中低表达，并且进一步通过免疫共沉淀和CHX chase实验证明，SENP6通过去SUMO化来使AGO2蛋白不稳定，并以此带来胃癌细胞中相关miRNA表达丰度的逆转。以上可知，SENP6可能为AGO2的特异性去SUMO化酶之一。进一步通过KM Plotter分析发现，SENP6对于胃癌患者来说是一个良好的预后指标。紧接着，我们对实验中发现USP4在胃癌中的功能及其机制也进行了探索。KM Plotter分析发现，USP4对于胃癌患者来说是一个不良的预后指标，USP4在胃癌中高表达，并且下调USP4能够显著抑制体外胃癌细胞的生长及体内肿瘤的生长。进一步机制研究发现，下调USP4抑制胃癌细胞中PRL-3 表达水平和NF-κB信号，而去泛素化酶抑制剂PR-619也能抑制胃癌细胞的存活力并抑制NF-κB信号。以上提示，靶向去泛素化酶可能为抗胃癌药物研究的潜在策略。因此，本项目揭示了胃癌中AGO2发生异常SUMO化修饰的特异性机制，发现去SUMO化酶SENP6为AGO2的上游调控蛋白，并探讨了AGO2异常SUMO化诱导的miRNA调控网络紊乱对胃癌发生发展的作用；也揭示了去泛素化酶USP4在胃癌中的具体功能及机制，发挥促癌功能。本项目研究结果提示，靶向SENP6/AGO2/miRNA或USP4/PRL3/NF-κB可作为抗胃癌药物研发的新策略。

项目成果

期刊论文数量（1）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
The Deubiquitinating Enzyme USP4 Functions as an Oncoprotein in Gastric Cancer and Mediates NF-KB Signaling by Regulating PRL-3 Expression
去泛素化酶 USP4 在胃癌中作为癌蛋白发挥作用，并通过调节 PRL-3 表达介导 NF-κB 信号传导
  • DOI：
    10.31083/j.fbl2710286
  • 发表时间：
    2022-10-31
  • 期刊：
    FRONTIERS IN BIOSCIENCE-LANDMARK
  • 影响因子：
    3.1
  • 作者：
    Tao, Yuanyuan;You, Wendao
  • 通讯作者：
    You, Wendao

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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