IKK相关激酶IKKi在肿瘤发生发展中的作用及机制

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    91029708
  • 项目类别：
    重大研究计划
  • 资助金额：
    60.0万
  • 负责人：
    钱友存
  • 依托单位：
    中国科学院上海营养与健康研究所
  • 学科分类：
    H1104.炎症、感染与免疫
  • 结题年份：
    2013
  • 批准年份：
    2010
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2011-01-01 至2013-12-31
  • 项目参与者：
    刘燕； 施沛青； 朱书； 瞿芳芳； 宋昕阳； 姚依昆； 高汉超； 张一凡； 范兴；
  • 关键词：
    炎症肿瘤IKKi

项目摘要

经典的IKK复合体（IKKa、IKKb、IKKr）通过激活转录因子NF-kB发挥炎症效应，并参与肿瘤的发生发展，而IKK相关激酶（IKKRK）包括IKKi和TBK1，其通过激活转录因子IRF3/7发挥抗病毒效应。然而，近来研究发现，IKKRK也参与肿瘤细胞株的生长和成瘤性，故被称为癌基因。虽然IKKi和乳腺癌有密切的关联，其是否参与其它肿瘤的发生发展还有待探讨。并且，IKKi和TBK1在肿瘤发生发展中的作用机制还很不清楚。基于我们的预实验工作，本申请将从肺癌和肠癌病人样本分析入手，重点研究阐明IKKi在炎症促进肿瘤如肺癌和肠癌等发生发展中作用机制，主要内容包括肿瘤微环境中炎症因子诱导IKKi表达的机制，诱导的IKKi进一步激活下游肿瘤相关因子的表达、促进肿瘤细胞的生长和抑制肿瘤细胞凋亡的分子机制，以及筛选IKKi相互作用蛋白和鉴定其在IKKi发挥功能中的调控作用。

结项摘要

炎症在肿瘤的发生发展中发挥重要的促进作用。该项目研究了IKK及相关激酶（IKKi、TBK1）在炎症性转录因子NF-kB激活中的作用与机制。白介素-17(IL-17)细胞因子是一个重要的促炎细胞因子，在包括肿瘤在内的多种炎症性疾病的病理发展中发挥重要作用。我们研究阐明了IL-17的信号转导及其调控机制，发现1）IL-17通过TAK1复合体（TAB2/TAB3/TAK1）激活IKK，进而激活下游NF-kB信号通路，诱导炎症效应；2）IL-17通过激活NF-kB信号通路抑制microRNA-23b的表达，而microRNA-23b靶向TAK1复合体抑制炎症性细胞因子信号通路，形成炎症放大的正反馈循环；3）持续IL-17刺激细胞导致该通路中关键分子Act1的泛素化降解，致使细胞对IL-17脱敏，避免了持续的炎症效应；4）Act1是IKK相关激酶（IKKi、TBK1）激酶的底物。IKK相关激酶通过磷酸化Act1上的三个Ser位点抑制了IL-17激活NF-kB信号通路，形成负反馈循环调控。我们还发现，IKKi在肺癌病人样本中上调，参与调控癌细胞的肺转移。此外，发现IL-17家族细胞因子IL-17C结合“孤儿”受体IL-17RE，诱导炎症效应，在肠癌病理中通过调控上皮细胞的存活来促进肿瘤的发生发展。研究成果发表在Nature Medicine、Nature Immunology、Immunity、Science Signaling、Molecular& Cellular Biology等国际重要学术期刊上，得到国际同行专家的高度关注，同行专家在Nature Reviews Immunology、Nature Medicine、Nature Immunology、Immunity等重要学术期刊和Faculty of 1000上对我们的工作进行了亮点点评和专评。

项目成果

期刊论文数量（12）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
IL-17的信号传导及功能研究
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2011
  • 期刊：
    中国细胞生物学学报
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    钱友存;钱友存
  • 通讯作者：
    钱友存
The activation and regulation of IL-17 receptor mediated signaling
IL-17受体介导的信号传导的激活和调节
  • DOI：
    10.1016/j.cyto.2013.03.014
  • 发表时间：
    2013-05-01
  • 期刊：
    CYTOKINE
  • 影响因子：
    3.8
  • 作者：
    Song, Xinyang;Qian, Youcun
  • 通讯作者：
    Qian, Youcun
MicroRNA in immunity and autoimmunity
MicroRNA在免疫和自身免疫中的作用
  • DOI：
    10.1007/s00109-013-1043-z
  • 发表时间：
    2013-05
  • 期刊：
    Journal of Molecular Medicine-JMM
  • 影响因子：
    4.7
  • 作者：
    钱友存;钱友存
  • 通讯作者：
    钱友存
NLRC5 regulates MHC class I antigen presentation in host defense against intracellular pathogens
NLRC5 调节宿主防御细胞内病原体的 MHC I 类抗原呈递
  • DOI：
    10.1038/cr.2012.56
  • 发表时间：
    2012-04
  • 期刊：
    Cell Research
  • 影响因子：
    44.1
  • 作者：
    Zhu, Shu;Leng, Qibin;Leng, Qibin;Wang, Hongyan;Wang, Hongyan;Shi, Yufang;Shi, Yufang;Qian, Youcun;Qian, Youcun
  • 通讯作者：
    Qian, Youcun
IL-17/IL-17 receptor system in autoimmune disease: mechanisms and therapeutic potential
自身免疫性疾病中的 IL-17/IL-17 受体系统：机制和治疗潜力。
  • DOI：
    10.1042/cs20110496
  • 发表时间：
    2012-06-01
  • 期刊：
    CLINICAL SCIENCE
  • 影响因子：
    6
  • 作者：
    Zhu, Shu;Qian, Youcun
  • 通讯作者：
    Qian, Youcun

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其他文献

Persistent Stimulation with Interleukin-17 Desensitizes Cells Through SCFb-TrCP-Mediated Degradation of Act1
Interleukin-17 的持续刺激通过 SCFb-TrCP 介导的 Act1 降解使细胞脱敏
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    science signaling
  • 影响因子：
    7.3
  • 作者：
    钱友存
  • 通讯作者：
    钱友存

其他文献

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IL-17REL调控自身免疫病病理的功能机制
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  • 项目类别：
    面上项目

相似国自然基金

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AI项目解读示例

课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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