基于靶点蛋白NR4A1三维结构的新型结直肠癌药物研究

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81803573
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    21.0万
  • 负责人：
    张磊
  • 依托单位：
    河南大学
  • 学科分类：
    H3505.抗肿瘤药物药理
  • 结题年份：
    2021
  • 批准年份：
    2018
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2019-01-01 至2021-12-31

项目摘要

Abstract: Orphan nuclear receptor NR4A1 is highly expressed as an oncogene in colorectal cancer. NR4A1 plays a transcriptional activation role in the nucleus, and promotes cell proliferation through interaction with Sp1 and p53. After the nuclear export of NR4A1, apoptosis is induced by the apoptosis complex, which is composed of NR4A1 and Bcl-2. Earlier work shows that the small molecule compound IMCA inhibits the proliferation and induces apoptosis via NR4A1 in colorectal cancer cells. Animal pretest showed that IMCA significantly inhibits the growth of subcutaneous transplanted tumor of colorectal cancer. Therefore, we put forward the hypothesis that IMCA plays the role of anti-colorectal cancer by regulating the proliferation and apoptosis via NR4A1. In Specific Aim 1 of this proposal, we will investigate the direct interaction between IMCA and NR4A1 at molecular level. In Specific Aim 2, the pharmacological mechanism of IMCA against colorectal cancer will be studied in vitro. In addition, the regulatory mechanism of IMCA against tumor growth and related toxicity of IMCA will also be examined in vivo. The antitumor activity of IMCA is the first discovery in our research group, and all of the content in this project is the first study. The results may provide new candidates for colorectal cancer therapy, and provide clues for other tumor therapies.
摘要：孤儿核受体NR4A1作为致癌基因在结直肠癌中高表达，其在细胞核内发挥转录激活作用，并通过与sp1、p53相互作用促进细胞增殖，但当其被诱导出细胞核后，能与Bcl-2形成凋亡复合体定位到线粒体引起细胞凋亡从而抑制癌细胞存活。前期工作表明，小分子化合物IMCA通过NR4A1显著抑制结直肠癌细胞的体外增殖，诱导细胞凋亡；动物预实验表明，IMCA显著抑制结直肠癌皮下移植瘤的生长。因此，我们提出“IMCA通过调节NR4A1介导的细胞增殖与凋亡途径，阻滞结直肠癌”的假说。本研究拟：⑴ 在分子水平上考察IMCA与NR4A1的直接相互作用；⑵ 体外研究IMCA抗结直肠癌的药理机制；⑶ 体内考察IMCA抗肿瘤生长的调控机制及相关毒性研究。IMCA抗肿瘤活性为本课题组首次发现，本项目内容均属首次研究，所得结果可能为结直肠癌治疗提供新的选择，并对其他肿瘤治疗提供新线索。

结项摘要

结直肠癌是常见的恶性肿瘤之一，据2020年全球185个国家36种肿瘤统计报告，结直肠癌在男、女性肿瘤发病率中均位居前三位，已经成为亟待解决的公共卫生问题。苯并吡喃又称为色烯，其衍生物已被研究多年，并发现了部分治疗应用，包括抗肿瘤活性。IMCA为苯并吡喃衍生物，本项目首次发现IMCA具有显著抗结直肠癌活性。本项目通过细胞实验和结直肠癌BALB/C裸鼠皮下荷瘤实验在体内外确定IMCA显著阻滞结直肠癌药效活性。本项目在分子、细胞和动物整体水平上评价IMCA阻滞结直肠癌的药效学活性，并深入研究其药理机制。研究结果揭示：（1）IMCA在体外显著抑制结直肠癌细胞活力；（2）IMCA在BALB/C荷瘤裸鼠体内显著抑制结直肠癌生长，并在荷瘤裸鼠体内均表现可忽略的毒副作用；（3）过表达并纯化NR4A1，等温滴定量热实验确定NR4A1与IMCA无直接相互作用；（4）转录组测序发现IMCA经铁死亡途径阻滞结直肠癌；（5）确定IMCA通过TFR/SLC7A11双靶点诱导结直肠癌细胞铁死亡。IMCA抗肿瘤活性为本课题组首次发现，本项目内容均属首次研究，所得结果可能为结直肠癌治疗和苯并吡喃化合物应用提供新的选择，并对其他肿瘤治疗提供新线索。

项目成果

期刊论文数量（6）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（11）
Application of phototherapeutic-based nanoparticles in colorectal cancer.
基于光疗的纳米粒子在结直肠癌中的应用
  • DOI：
    10.7150/ijbs.58773
  • 发表时间：
    2021
  • 期刊：
    International journal of biological sciences
  • 影响因子：
    9.2
  • 作者：
    Yan J;Wang C;Jiang X;Wei Y;Wang Q;Cui K;Xu X;Wang F;Zhang L
  • 通讯作者：
    Zhang L
The New Role of AMP-Activated Protein Kinase in Regulating Fat Metabolism and Energy Expenditure in Adipose Tissue.
AMP 激活蛋白激酶在调节脂肪组织脂肪代谢和能量消耗中的新作用
  • DOI：
    10.3390/biom11121757
  • 发表时间：
    2021-11-24
  • 期刊：
    Biomolecules
  • 影响因子：
    5.5
  • 作者：
    Wang Q;Sun J;Liu M;Zhou Y;Zhang L;Li Y
  • 通讯作者：
    Li Y
Insight into the Double-Edged Role of Ferroptosis in Disease.
深入了解铁死亡在疾病中的双刃作用
  • DOI：
    10.3390/biom11121790
  • 发表时间：
    2021-11-30
  • 期刊：
    Biomolecules
  • 影响因子：
    5.5
  • 作者：
    Zhang L;Jia R;Li H;Yu H;Ren K;Jia S;Li Y;Wang Q
  • 通讯作者：
    Wang Q
Blocking CXCR3 with AMG487 ameliorates the blood-retinal barrier disruption in diabetic mice through anti-oxidative
用 AMG487 阻断 CXCR3 通过抗氧化改善糖尿病小鼠的血视网膜屏障破坏
  • DOI：
    10.1016/j.lfs.2019.04.016
  • 发表时间：
    2019
  • 期刊：
    Life Sciences
  • 影响因子：
    6.1
  • 作者：
    Wang Honggang;Li Jianmei;Zhong Peiyu;Wang Shuaiwei;Zhang Lei;Yang Ruisheng;Wu Dongdong;Chen Mingliang;Ji Ailing;Li Yanzhang;Wang Jun
  • 通讯作者：
    Wang Jun
IMCA Induces Ferroptosis Mediated by SLC7A11 through the AMPK/mTOR Pathway in Colorectal Cancer
IMCA 在结直肠癌中通过 AMPK/mTOR 途径诱导 SLC7A11 介导的铁死亡
  • DOI：
    10.1155/2020/1675613
  • 发表时间：
    2020-04-04
  • 期刊：
    OXIDATIVE MEDICINE AND CELLULAR LONGEVITY
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Zhang, Lei;Liu, Wen;Li, Yanzhang
  • 通讯作者：
    Li, Yanzhang

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  • 影响因子：
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  • 通讯作者：
    张磊
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  • 发表时间：
    2018
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  • 影响因子：
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  • 作者：
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  • 作者：
    仲斌演;颜志平;孙军辉;张磊;侯忠衡;张申;段鹏飞;朱晓黎;倪才方
  • 通讯作者：
    倪才方
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  • 发表时间：
    2020
  • 期刊：
    振动与冲击
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    张磊;郑旭;陈军;郝志勇
  • 通讯作者：
    郝志勇

其他文献

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  • 项目类别：
    青年科学基金项目

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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