HDAC1介导PKD1下调表达在主动脉夹层形成中的作用机制研究

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基本信息

  • 批准号：
    81700422
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    20.0万
  • 负责人：
    张倞
  • 依托单位：
    上海交通大学
  • 学科分类：
    H0216.周围血管疾病
  • 结题年份：
    2020
  • 批准年份：
    2017
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2018-01-01 至2020-12-31

项目摘要

At present, the pathogenesis of aortic dissection (AD) has not been elucidated. Our study has demonstrated that polycystic kidney disease 1 gene (PKD1) downregulation can promote smooth muscle cell (SMC) phenotypic switching from the contractile to the synthetic type in the dissected aortic media, which further causes extracellular matrix disorders. Histone deacetylases (HDACs) repress PKD1 transcription activity and downregulate PKD1 expression with deacetylation modification on histones and PKD1 related-transcription factors. PKD1 downregulation can activate mTOR signaling to modulate cell growth, differentiation and proliferation. Our study has also confirmed HDAC1 overexpression in the dissected aortic media. Thus we suppose that HDAC1-mediated deacetylation modification initiates PKD1 downregulation in AD, which further activates mTOR signaling to promote aortic SMC phenotypic switching. This study is designed to investigate the interaction among HDAC1-mediated deacetylation modification, PKD1 downregulation, mTOR signaling activation, SMC phenotypic switching, which may contribute to diagnosis and treatment for AD.
主动脉夹层（AD）确切的发病机制迄今为止尚未阐明。我们前期研究结果显示：在AD病变主动脉中，多囊肾病基因1（PKD1）的表达显著下调，组蛋白去乙酰化酶1（HDAC1）的表达显著增加；PKD1表达下调促进平滑肌细胞（SMC）由收缩型向合成型转化，导致细胞外基质代谢失衡。既往文献报道，组蛋白去乙酰化酶可介导PKD1的转录因子和组蛋白发生去乙酰化修饰，抑制PKD1的转录活性。另有研究证实，PKD1表达下调使mTOR信号通路激活从而影响细胞生长、分化和增殖。据此我们推测：由HDAC1介导的PKD1转录因子和组蛋白去乙酰化修饰是PKD1表达下调的始动因素，PKD1的表达下调通过激活mTOR信号通路参与AD主动脉SMC的表型转化。本课题拟验证上述假说，为进一步探索AD的发病机制、寻找早期诊断方法与潜在治疗靶点提供理论依据。

结项摘要

主动脉夹层（AD）确切的发病机制迄今为止尚未阐明。我们前期研究结果显示：在AD病变主动脉中，多囊肾病基因1（PKD1）的表达显著下调，组蛋白去乙酰化酶1（HDAC1）的表达显著增加；PKD1表达下调促进平滑肌细胞（SMC）由收缩型向合成型转化，导致细胞外基质代谢失衡。既往文献报道，组蛋白去乙酰化酶可介导PKD1的转录因子和组蛋白发生去乙酰化修饰，抑制PKD1的转录活性。另有研究证实，PKD1表达下调使mTOR信号通路激活从而影响细胞生长、分化和增殖。据此我们推测：由HDAC1介导的PKD1转录因子和组蛋白去乙酰化修饰是PKD1表达下调的始动因素，PKD1的表达下调通过激活mTOR信号通路参与AD主动脉SMC的表型转化。本课题研究结果表明，HDAC1可抑制PKD-1表达，从而促进SMC由收缩型向合成型转化，同时HDAC1可促进SMC增殖和迁移，最终导致主动脉壁中膜降解、顺应性降低，促进AD进展。AD中PKD1水平降低，我们通过调整SMC中PKD1表达水平，研究其对SMC表型转化及细胞外基质功能的影响。实验结果表明，敲减PKD1可激活mTOR/S6K/S6信号通路促进SMC从收缩型向合成型转化，并导致弹力纤维断裂和胶原纤维异常沉积，同时促进SMC增殖和迁移。过表达PKD1或给予Rapamycin阻断mTOR信号通路则可抑制SMC从收缩型向合成型转化，并减少胶原纤维异常沉积、抑制SMC增殖和迁移，同时对弹力纤维完整性具有保护作用。本课题现有研究结果表明HDAC1可通过抑制PKD1表达，从而激活mTOR/S6K/S6信号通路，促进SMC从收缩型向合成型转化并促进其增殖和迁移，导致弹力纤维大量破坏、胶原纤维异常沉积，最终促进AD发生发展。mTOR信号通路抑制剂Rapamycin可有效抑制HDAC1诱导PKD1水平下调的负面效应，对SMC表型及细胞外基质功能具有保护作用，mTOR信号通路可能是延缓和防治AD进展的潜在治疗靶点。

项目成果

期刊论文数量（6）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Downregulation of HDAC1 suppresses media degeneration by inhibiting the migration and phenotypic switch of aortic vascular smooth muscle cells in aortic dissection
HDAC1 的下调通过抑制主动脉夹层中主动脉血管平滑肌细胞的迁移和表型转换来抑制中膜变性。
  • DOI：
    10.1002/jcp.29718
  • 发表时间：
    2020-04-23
  • 期刊：
    JOURNAL OF CELLULAR PHYSIOLOGY
  • 影响因子：
    5.6
  • 作者：
    Sun, Lin;Wang, Chunping;Zhang, Jing
  • 通讯作者：
    Zhang, Jing
Distal Remodeling After Operations for Extensive Acute Aortic Dissection
广泛急性主动脉夹层术后远端重塑
  • DOI：
    10.1016/j.athoracsur.2020.08.031
  • 发表时间：
    2021-06-18
  • 期刊：
    ANNALS OF THORACIC SURGERY
  • 影响因子：
    4.6
  • 作者：
    Zhang, Jing;Ma, Wenrui;Zhang, Wei
  • 通讯作者：
    Zhang, Wei
Polycystin-1 Downregulation Induced Vascular Smooth Muscle Cells Phenotypic Alteration and Extracellular Matrix Remodeling in Thoracic Aortic Dissection.
胸主动脉夹层中多囊蛋白-1 下调诱导血管平滑肌细胞表型改变和细胞外基质重塑。
  • DOI：
    10.3389/fphys.2020.548055
  • 发表时间：
    2020
  • 期刊：
    Frontiers in physiology
  • 影响因子：
    4
  • 作者：
    Zhang J;Liu F;He YB;Zhang W;Ma WR;Xing J;Wang LX
  • 通讯作者：
    Wang LX
Three-Dimensional Printed Models-Guided Surgical Repair for Recurrent Coronary Artery Fistula
三维打印模型-引导复发性冠状动脉瘘的手术修复
  • DOI：
    10.1016/j.athoracsur.2018.07.085
  • 发表时间：
    2019
  • 期刊：
    Annals of Thoracic Surgery
  • 影响因子：
    4.6
  • 作者：
    Zhang Jing;Ma Wenrui;Zhang Wei;Kong Ye
  • 通讯作者：
    Kong Ye
Acute Commissural Rupture in a Giant Aortic Root Aneurysm
巨大主动脉根部动脉瘤急性连合破裂
  • DOI：
    10.1016/j.athoracsur.2019.08.108
  • 发表时间：
    2020
  • 期刊：
    Annals of Thoracic Surgery
  • 影响因子：
    4.6
  • 作者：
    Jing Zhang;Wenrui Ma;Ye Kong
  • 通讯作者：
    Ye Kong

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
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          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
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