构建具有二氧化钛纳米管表面结构与可控活性离子释放的多孔钛金属支架及其生物学效应的研究

An ideal material for bone repair should possess the ability of stimulating both the short- and long-term bone regeneration after its implantation. It is well known that Ti-based alloys have been widely used in clinic due to their excellent biocompatibility. Although the construction a nanotubular TiO2 layer loaded with bilogical growth factor could improve the short- and long-term bone regeneration, major concern still exists over its biosafety. It has been confirmed that inorganic bioactive ions (e.g. Si and Si ions), as new class of bioactive factor, can promote the in vivo bone regeneration by stimulating proliferation and differentiation of bone-releated cells. Therefore, it is hypothesized that the construction of nanotubular TiO2 layer loaded with inorganic bioactive ions on Ti scaffold will promote the short- and long-term bone regeneration without causing biological concerns that have been related to the use of biological growth factor. In this application, uniform nanotubular TiO2 coatings loaded with inorganic bioactive ions will be constructed on the surface of Ti scaffolds. The effective control over the loading and release of the inorganic bioactive ions will be intensively investigated. The synergetic or staggered effect of TiO2 nanotube and ion release on the short- and long-term bone regeneration will be also studied. The significance of this project is that it will endow the clinical application of inorganic bioactive ions-loaded TiO2 nanotube with both theoretical and experimental proof.

理想的骨修复材料应兼具对早期和后期成骨的促进能力。众所周知，钛金属材料因其优良的生物相容性是目前临床上最常用的骨修复材料之一。通过在其钛金属表面形成二氧化钛纳米管涂层并加载外源性生物因子能够有效增强早期和后期成骨，但其存在生物安全性风险。研究证明，无机活性离子（如硅、锶等离子）作为一种新型活性因子能够通过促进细胞增殖和分化并促进体内成骨。因此，在钛金属表面构建装载无机活性离子的二氧化钛纳米管涂层有可能在促进早期和后期成骨的同时避免使用外源性生长因子的生物安全性问题。本项目旨在钛金属支架表面构建载有活性离子的二氧化钛纳米管涂层，重点研究无机活性离子在钛支架表面二氧化钛纳米管涂层中的可控装载和释放，并研究无机活性离子的释放行为机理及其生物学效应，进而揭示纳米管结构与无机活性离子对早期和中后期成骨的协同或错时促进作用及其机制。本研究将为钛金属表面二氧化钛纳米管涂层的临床应用提供理论和实验依据。

发展用于骨缺损修复的生物材料具有明显的社会和经济意义。多孔钛基金属是目前临床上应用最为广泛的金属类植入物之一，其主要性能特点包括：（1）力学强度高;（2）耐腐蚀性能良好；（3）生物相容性优良。但是，尽管钛基金属材料已经广泛得到临床认可，但其应用过程中的问题也非常突出，主要表现在材料植入后新生骨组织与材料之间仅存在接触生长，材料与骨组织界面处以纤维组织隔层的形式发生结合，使得材料与骨组织之间无法形成牢固的骨性键合，导致钛金属植入体在病患康复的过程中发生松动。通过表面改性的方法提高钛基金属表面的生物相容性和生物活性，特别是赋予材料表面一定的生物功能性，是克服上述钛基金属临床应用中所存在局限的有效办法。然而，单一的物理或化学表面改性所激发的生物响应是非常有限的。基于此，本项目提出将物理信号（表面结构）与化学信号（活性离子）相结合，进一步提高材料成骨活性的策略。围绕该策略，本项目研究内容包括：（1）电化学法三维多孔钛金属表面高质量有序二氧化钛纳米管涂层的构建；（2）钛金属支架表面介孔结构无机活性活性材料涂层及无机活性材料在二氧化钛纳米管中加载和释放；（3）钛金属支架表面改性对骨髓基质干细胞体外成骨分化及体内成骨作用。通过完成以上研究内容，本项目实现了3D打印多孔钛金属支架表面介孔硅基生物活性玻璃涂层、二氧化钛纳米管-介孔硅基生物活性玻璃杂化涂层等构建，通过系统研究证实采用以上设计所形成的宏观有序大孔-表面微纳结构（二氧化钛纳米管、硅基生物活性玻璃介孔结构）-活性离子释放（硅离子等）一体化微环境，并证实该微环境中物理与化学信号能够协同促进体内骨组织再生修复，从科学上充分证实了将物理信号与化学信号相结合、系统促进骨组织再生的可行性，并为基于表面改性方法的临床钛金属支架骨修复医疗器械开发提供了重要的科学依据。

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