基于致癌基因成瘾理论的siRNA-miRNA嵌合物设计及抗肿瘤活性研究

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基本信息

  • 批准号：
    81072578
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    40.0万
  • 负责人：
    许瑞安
  • 依托单位：
    华侨大学
  • 学科分类：
    H3407.药物设计与药物信息
  • 结题年份：
    2013
  • 批准年份：
    2010
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2011-01-01 至2013-12-31

项目摘要

本课题根据致癌基因成瘾及非致癌基因成瘾理论，采用肿瘤正交治疗原则，提出siRNA-miRNA嵌合物的抗癌药物设计思路。该思路可以发挥RNAi药物中siRNA和miRNA的各自优势：siRNA药物的特异性和有效性优势可以沉默在癌发生、发展及生长过程中起关键作用的成瘾性癌基因，而miRNA沉默基因的多靶点性和温和性优势则有助于从多个通路抑制肿瘤生长，从而起到主辅相承、点面结合、协同增效的作用。本课题将以肺癌为研究对象，在完成体外筛选的基础上，将siRNA-miRNA嵌合物克隆入具有高表达效率、肺癌靶向性、低免疫原性、自身互补型的AAV9（scrAAV-9）载体，研究scrAAV-9运载siRNA-miRNA嵌合物的效率及体内抗肿瘤活性。本课题将最新理论用于指导抗肿瘤基因药物设计，采用最新的基因载体，旨在从治疗治疗基因和载体两方面同时入手，寻求行之有效的肿瘤基因治疗药物。

结项摘要

本课题根据致癌基因成瘾理论和非致癌基因成瘾理论，采用肿瘤正交治疗原则，提出miRNA-siRNA嵌合物的抗癌药物设计思路。通过三年的研究，证明了miRNA-siRNA嵌合物兼具siRNA和miRNA的优点，且嵌合物对肿瘤具有较好的抑制效果。.1）本课题基于致癌基因成瘾理论，前期以靶向HMGA2基因的siRNA作为嵌合物的siRNA元件，以在肺癌中具有明显抑癌基因特性的let-7i作为嵌合物的miRNA元件，构建miRNA-siRNA嵌合物，证明了miRNA-siRNA嵌合物兼具miRNA和siRNA的优点，即miRNA-siRNA嵌合物中的siRNA能有效、特异沉默相应的靶基因，而嵌合物中的miRNA能同时调控多个基因，且作用相对于siRNA 比较温和。.2）研究miRNA-siRNA嵌合物对肿瘤的影响：嵌合物RNA对肿瘤具有较好的抑制效果。但是，这些长链RNA嵌合物会诱导产生剧烈的干扰素效应。因此，我们对miRNA-siRNA嵌合物进行了优化，缩短了嵌合物RNA的长度，优化后的嵌合物中的siRNA和miRNA种子序列各自都能发挥基因沉默作用。这种嵌合物既避免了miRNA全序列和siRNA的嵌合体容易引起干扰素效应的副作用，又保留了特异性抑制靶基因和抗肿瘤的活性。.3）变换miRNA-siRNA 中的siRNA和miRNA元件，在细胞水平比较其抗肿瘤活性。在细胞水平，利用合成的双链 miRNA-siRNA 嵌合物转染细胞，通过检测肿瘤细胞增殖、迁移、凋亡、侵袭能力研究miRNA-siRNA 的抗肿瘤能力。

项目成果

期刊论文数量（12）
专著数量（1）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
RNA组合干扰技术及其在肿瘤基因治疗中的应用
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2012
  • 期刊：
    药学学报
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    费凌娜;王启钊;许瑞安;FEI Ling-na1,2,WANG Qi-zhao1,2,XU Rui-an1,2(1.Inst;2.Molecular Medicine Engineering Research Center,M
  • 通讯作者：
    2.Molecular Medicine Engineering Research Center,M
Kallistatin结构功能与信号通路
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2012
  • 期刊：
    中国生物化学与分子生物学报
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    陈思伊;庄贞静;许瑞安;CHEN Si-Yi,ZHUANG Zhen-Jing,XU Rui-An(Institute of
  • 通讯作者：
    CHEN Si-Yi,ZHUANG Zhen-Jing,XU Rui-An(Institute of
纤溶酶系统在成肌纤维细胞凋亡、组织纤维化过程中的作用
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2012
  • 期刊：
    中国药理学通报
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    宋辉;王明席;许瑞安;SONG Hui 1,WANG Ming-xi 1,XU Rui-an 1,2 (1.Institu
  • 通讯作者：
    SONG Hui 1,WANG Ming-xi 1,XU Rui-an 1,2 (1.Institu
细胞膜穿透肽在肿瘤治疗中的应用策略
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2011
  • 期刊：
    中国医药指南
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    徐雅君;曾庆友;许瑞安
  • 通讯作者：
    许瑞安
表达Kallistatin的9型重组腺相关病毒的制备及其体外表达效率
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2013
  • 期刊：
    华侨大学学报(自然科学版)
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    王峰;许瑞安
  • 通讯作者：
    许瑞安

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
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