基于生物可降解聚酯酰胺共聚物的铂类抗癌药物的合成及应用

Platinum-based anti-cancer drugs have been commonly used in the clinic to treat a variety of cancers. However, low-molecular-weight platinum-based drugs cause severe side effects, and do not show any specific selectivity toward the cancer cells. In order to overcome these intrinsic drawbacks and to improve the anticancer efficacy, this project is going to utilize the α-amino acid-based amphiphilic poly(ester amide) copolymers as drug carriers, and to develop polymer-drug conjugates by covalently bonding the divalent and tetravalent derivatives of cisplatin, carboplatin and oxaliplatin onto the copolymer chains. The polymer-drug conjugates can self-assemble into nanodrugs, and achieve passive targeting drug delivery with enhanced permeability and retention (EPR) effect. Meanwhile, composite nanodrugs can also be developed by simultaneously self-assembling the polymer-drug conjugates with other copolymers which has targeting agents, and hence to obtain an active targeting drug delivery. The functional amphiphilic poly(ester amide) copolymers have many advantages, such as easy to be synthesized, diverse chemical structures, excellent biodegradability and biocompatibility, and adjustable physicochemical properties. These advantages will enable us to design and synthesize polymer-drug conjugates with specific structures and functions. By carrying out this project, we are going to select a couple of platinum-based polymer-drug conjugates with improved anticancer activity, the lower toxicity, and potential clinical applications.

铂类药物是一类非常重要的抗癌药物,在临床上得到了广泛应用。然而小分子铂类药物对肿瘤细胞没有特异的选择性，且具有极大的毒副作用。针对这些固有的缺陷，本项目提出采用以α-氨基酸为原料的功能化两亲性聚酯酰胺共聚物作为药物载体，通过将顺铂、卡铂、奥沙利铂等为母体的二价与四价铂类药物键合于共聚物主链上，获得多种新型高分子键合药。所得键合药可以单独自组装成纳米药物，利用肿瘤组织的高通透性和滞留（EPR）效应获得被动靶向功能；通过与带有靶向基团的共聚物共同自组装，获得复合型纳米药物，实现主动靶向释药。本项目充分利用了功能化两亲性聚酯酰胺共聚物合成简便、结构多样、生物可降解性和相容性好、各种理化性能易于调节的特点，根据铂类药物的具体结构，有针对性地设计和合成具有不同结构和功能的高分子键合药。通过本项目的研究，可遴选出抗癌活性高，毒副作用小，具有临床应用前景的高分子铂类键合药。

铂类抗肿瘤药物是临床上广泛使用的化疗药物。然而小分子铂类药物对肿瘤细胞 没有特异的选择性，且具有极大的毒副作用。针对这些固有的缺陷，为了提高疗效，本项目以α -氨基酸为原料，通过制备聚氨基酸共聚物作为高分子药物载体，实现了担载抗肿瘤药物顺铂（CDDP），完成了3种纳米载药体系的研究。（1）设计和制备了化学结构更为可控的聚乙二醇单甲醚-block-聚（L-谷氨酸）（mPEG-b-PLG）两嵌段共聚物，在其担载顺铂后，对其体外释放、细胞毒性、对人肺腺癌细胞A549的体内抑瘤作用及担载药物的降毒效果进行了考察，并与具有肿瘤靶向性识别、富集和渗透特性的iRGD多肽联用，评价了这种系统联用方式在肿瘤治疗中的应用价值；（2）以聚乙二醇-聚谷氨酸-聚苯丙氨酸三嵌段共聚物为基础，对顺铂和紫杉醇进行了共担载，实现顺铂与紫杉醇联用，在这一体系中，紫杉醇被担载进聚苯丙氨酸的疏水内核， 顺铂则络合到聚谷氨酸壳层，聚乙二醇提供保护作用。在对A549细胞的抑制实验中，这一纳米共载体系表现为协同效应。同样在对A549 的皮下移植瘤治疗中，纳米共载体系显著提升了治疗效果，取得了 83.1%的肿瘤抑制率，高于小分子药物组合（73.8%）及单一载药胶束（67.8%）。更重要的是，纳米共载体系在提升治疗效果的同时并没有出现系统毒性的累加，实现了对小分子顺铂和高分子铂药体系的温和增效；（3）以具有160个重复单元的聚谷氨酸为材料基础，通过在其上引入PEG、马来酰亚胺PEG、血管阻断剂CA4，凝血因子A15，实现循环自放大的对肿瘤新生血管进行杀伤，将顺铂交联进入纳米粒子，可以在自放大过程中进一步杀死肿瘤细胞。. 在本项目基金的资助下，发表SCI检索论文12篇。本项目有针对性地设计和合成了具有不同结构和功能的高分子载药体系，为生物可降解高分子应用于抗肿瘤药物传输奠定了一定的实验基础。

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