小鼠早期胚胎发育过程中组蛋白H3K4me3修饰长度变化的调控机制及其作用

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    31701262
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    25.0万
  • 负责人：
    刘晓雨
  • 依托单位：
    同济大学
  • 学科分类：
    C1203.早期胚胎发育及细胞谱系建立
  • 结题年份：
    2020
  • 批准年份：
    2017
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2018-01-01 至2020-12-31

项目摘要

Histone modifications have critical roles in regulating the expression of developmental genes during embryo development in mammals . However, genome-wide analyses of histone modifications in pre-implantation embryos remain unclear because of the limited number of cells. We have established a small scale chromatin immunoprecipitation followed by sequencing (ChIP–seq) method and mapped the genome-wide profiles of H3K4me3 and H3K27me3 in mouse pre-implantation embryos. We found the breadth of the H3K4me3 domain is a highly dynamic feature, and associated with gene expression level. Knockdown of H3K4me3 demethylase widened the H3K4me3 domains at the morula stage and caused unsuccessful lineage differentiation.These results indicated that the dynamic of H3K4me3 length play an important role in pre-implantation embryos. In this project, we intend to screen the enzymes which are responsible for the dynamic of H3K4me3 length by RNA interference in mouse early embryos. Moreover, using the CRISPR-Cas9 system, we will generate the knockout mice of key enzymes to .investigate the mechanism and function of the dynamic of H3K4me3 signal length in mouse pre- and post-implantation embryos.
在植入前胚胎发育过程中，组蛋白修饰对基因的表达起着很重要的调控作用。但是由于细胞数量的限制，对植入前胚胎的组蛋白修饰研究还很有限。利用申请人建立的微量细胞ChIP-seq技术，我们对植入前胚胎的组蛋白修饰进行了全基因组水平的检测，结果发现，在小鼠植入前胚胎发育过程中，组蛋白H3K4me3修饰的长度发生了剧烈的变化，这些长度的变化与基因的表达水平密切相关。干扰相关酶的表达会导致H3K4me3修饰的长度异常，胚胎会在植入前的发育过程中死亡。这些结果都表明H3K4me3修饰的长度在小鼠植入前胚胎发育过程中起了很重要的作用。在本项目中，我们将对小鼠胚胎中H3K4me3修饰的长度的调控机制及其作用进行研究，通过RNA干扰的方式筛选调控H3K4me3修饰的长度变化相关的酶，并利用CRISPR-Cas9技术构建相应基因的敲除小鼠，以阐明H3K4me3修饰长度变化在胚胎发育过程中的作用和调控机制。

结项摘要

哺乳动物早期胚胎发育过程中，表观修饰经历了广泛的重编程，使胚胎基因组能够准确表达胚胎发育所需要的调控因子和蛋白，但是由于哺乳动物早期胚胎细胞数量有限，这一时期各种表观修饰的变化情况一直得不到准确的解析，项目申请人在前期工作中利用微量细胞ChIP-seq技术，全面解析了小鼠植入前胚胎的多种组蛋白修饰变化情况，并初步探讨了其调控机制，我们发现植入前胚胎在H3K4me3修饰上与培养的细胞明显不同，其存在大量宽的H3K4me3修饰，这些宽的修饰的作用及其建立和去除的机制并不清楚，本项目的主要研究内容就是对早期胚胎中组蛋白H3K4me3修饰的长度变化的机制进行解析，探讨早期胚胎发育中组蛋白修饰的调控机制。通过本项目研究，我们发现Kdm5b是植入前胚胎中H3K4me3修饰长度变化的关键酶，通过干扰Kdm5b的表达，我们发现其对胚胎发育的影响主要体现在胎盘发育的异常上。另外我们也利用体细胞核移植胚胎为模型，阐明了核移植胚胎中H3K4me3修饰的变化情况，证实了核移植胚胎中有异常存在的宽的H3K4me3修饰，这说明H3K4me3修饰长度的调节在核移植胚胎中是有缺陷的，过表达Kdm5b也能明显提高克隆胚胎的发育率。除此之外，我们也对其他组蛋白修饰的调控机制进行了研究，我们发现H3K9me3修饰在早期胚胎中起到沉默逆转座子的作用，并且找到了Chaf1a为核心的复合体是H3K9me3修饰建立的核心因子。对核移植胚胎的高级结构研究也发现H3K9me3修饰是染色质高级结构重编程的障碍。在项目执行期间，负责人以第一或通讯作者发表论文5篇，其中基金标注4篇，一项成果入选“中国生命科学领域十大进展‘，并以共同完成人身份获得教育部自然科学一等奖。

项目成果

期刊论文数量（4）
专著数量（0）
科研奖励数量（2）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Insights into epigenetic patterns in mammalian early embryos.
深入了解哺乳动物早期胚胎的表观遗传模式
  • DOI：
    10.1007/s13238-020-00757-z
  • 发表时间：
    2021-01
  • 期刊：
    Protein & cell
  • 影响因子：
    21.1
  • 作者：
    Xu R;Li C;Liu X;Gao S
  • 通讯作者：
    Gao S
组蛋白甲基化修饰在小鼠早期胚胎发育中的建立与调控
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2018
  • 期刊：
    科技导报
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    刘晓雨;高绍荣
  • 通讯作者：
    高绍荣
Reprogramming of H3K9me3-dependent heterochromatin during mammalian embryo development
哺乳动物胚胎发育过程中 H3K9me3 依赖性异染色质的重编程
  • DOI：
    10.1038/s41556-018-0093-4
  • 发表时间：
    2018-05-01
  • 期刊：
    NATURE CELL BIOLOGY
  • 影响因子：
    21.3
  • 作者：
    Wang, Chenfei;Liu, Xiaoyu;Gao, Shaorong
  • 通讯作者：
    Gao, Shaorong
Chromatin architecture reorganization in murine somatic cell nuclear transfer embryos
小鼠体细胞核移植胚胎中的染色质结构重组。
  • DOI：
    10.1038/s41467-020-15607-z
  • 发表时间：
    2020-04-14
  • 期刊：
    NATURE COMMUNICATIONS
  • 影响因子：
    16.6
  • 作者：
    Chen, Mo;Zhu, Qianshu;Cd, Shaorong Gao
  • 通讯作者：
    Cd, Shaorong Gao

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刘晓雨的其他基金

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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