3D基质力学微环境通过FAK-YAP/TAZ调控肿瘤耐药性的生物力学机制研究

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    31900940
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    23.0万
  • 负责人：
    李亭亭
  • 依托单位：
    电子科技大学
  • 学科分类：
    C1001.生物力学与生物流变学
  • 结题年份：
    2022
  • 批准年份：
    2019
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2020-01-01 至2022-12-31

项目摘要

Multidrug resistance is the most important reason for failure of breast cancer chemotherapy. It is especially significant and urgent to explore the relationship between matrix stiffness and multidrug resistance, due to the matrix stiffness is one of the vital physical factors of tumor microenvironment. The basic morphology and biological functions of cells will be limited or weakened under the traditional 2D cell culture, so it is impossible to build an effective biological model of tumor. In this project, we focus on breast cancer, we will construct 3D hydrogels biomimetic ECM dynamic microenvironment with different hardness to simulate the breast cancer tissue stiffness at different phases. We hope to explore the influence of matrix stiffness on the drug resistance of breast cancer cells and its influencing mechanism. The mechanical and biological mechanism of FAK-YAP /TAZ signal axis in regulating tumor drug resistance will be analyzed by immunofluorescence, living cell imaging and 3D cell mechanics analysis. The finding of this project would help us to understand the influence of tumor microenvironmental mechanical properties on malignant progression and transformation, to provide new experimental evidence and reference information for future cancer treatment, and also provide new targets for the development of new anti-tumor drugs.
多药耐药性是肿瘤化疗失败的主要原因，基质刚度作为肿瘤微环境的物理因素之一，探究其与耐药性关系显得尤为重要和迫切。传统的2D细胞培养无法真实模拟肿瘤细胞的真实微环境，使得细胞基本形态及生物学功能受到限制或减弱，无法构建有效的肿瘤生物学模型。本项目以乳腺癌为研究对象，旨在通过构建3D水凝胶仿生细胞外基质力学微环境，模拟体内乳腺癌不同阶段的组织刚度特征，探究基质刚度的变化对于乳腺癌细胞耐药性的影响及其影响机制。通过免疫荧光、活细胞影像和3D细胞力学分析等技术，重点分析FAK-YAP/TAZ信号轴在调控肿瘤耐药性的力学生物学机制。研究结果将有助于加深肿瘤微环境力学性质对肿瘤恶性进程和恶性转化影响的理解和认识，为阐明乳腺癌细胞的耐药机制提供新的方向，为未来肿瘤治疗提供新的实验证据和参考信息，并为抗肿瘤药物的开发提供新靶点。

结项摘要

肿瘤细胞外基质的力学特性对肿瘤的发展及肿瘤相关的生物学行为具有重要影响。乳腺癌的恶性演进过程中会伴随着胞外基质异常交联与沉积，从而导致胞外基质刚度不断增加。众所周知，多药耐药是导致乳腺癌治疗失败的主要原因。因此探究胞外基质刚度对乳腺癌化疗的影响极为重要。目前对于肿瘤耐药的研究大多基于体外2D水平，而2D细胞培养并不能真实模拟体内微环境和细胞生长状态，为此本项目利用光交联原理成功构建了不同刚度的GelMA 3D水凝胶细胞培养体系，用以模拟乳腺癌发展进程中组织刚度变化。其中5% GelMA （0.3 kPa）模拟健康乳腺组织，10% GelMA（3 kPa）模拟良性纤维瘤组织，15% GelMA（9 kPa）和20% GelMA（19 kPa）模拟恶性肿瘤组织。研究结果发现，三阴性乳腺癌细胞系（MDA-MB-231）生长在4种不同刚度的水凝胶中，表现出不同的化疗敏感性。其中15% GelMA中培养的细胞对化疗药物的敏感性最差。同时对其中的力学生物学机制探索发现，15% GelMA组中EGFR具有明显的入核能力，一方面可以通过EGFR与YAP形成转录共激活因子，共同进入细胞核中，调节其靶基因的表达，使药物内吞降低，从而产生耐药性；另一方面可以通过抑制Hippo通路来抑制YAP活性，调节其靶基因的表达，使药物外排增加从而产生耐药性。以上成果为我们后续开展关于肿瘤力学微环境调节肿瘤化疗效率提供了坚实的理论基础和技术储备。通过该项目的研究，课题组共发表了SCI论文全文10余篇，投稿或撰写中SCI论文5篇，本项目在执行年度内严格执行申请标书的研究计划，并结合研究进展增加了部分内容，研究结果和结论与申请书中预期一致。

项目成果

期刊论文数量（10）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Aptamer-Dendrimer Functionalized Magnetic Nano-Octahedrons: Theranostic Drug/Gene Delivery Platform for Near-Infrared/Magnetic Resonance Imaging-Guided Magnetochemotherapy
适体-树枝状聚合物功能化磁性纳米八面体：用于近红外/磁共振成像引导磁化疗的治疗诊断药物/基因递送平台。
  • DOI：
    10.1021/acsnano.1c06667
  • 发表时间：
    2021-09-29
  • 期刊：
    ACS NANO
  • 影响因子：
    17.1
  • 作者：
    Chen, Zhongyuan;Peng, Yueting;Liu, Yiyao
  • 通讯作者：
    Liu, Yiyao
Protective autophagy attenuates soft substrate-induced apoptosis through ROS/JNK signaling pathway in breast cancer cells
乳腺癌细胞中保护性自噬通过 ROS/JNK 信号通路减弱软基质诱导的细胞凋亡
  • DOI：
    10.1016/j.freeradbiomed.2021.07.005
  • 发表时间：
    2021-07-09
  • 期刊：
    FREE RADICAL BIOLOGY AND MEDICINE
  • 影响因子：
    7.4
  • 作者：
    Chen, Yu;Li, Ping;Liu, Yiyao
  • 通讯作者：
    Liu, Yiyao
Notch-1 signaling promotes reattachment of suspended cancer cells by cdc42-dependent microtentacles formation.
Notch-1信号通过cdc42依赖性微触手形成促进悬浮癌细胞重新附着
  • DOI：
    10.1111/cas.15146
  • 发表时间：
    2021-12
  • 期刊：
    Cancer science
  • 影响因子：
    5.7
  • 作者：
    Li P;Chen Y;Peng Y;Zhang Y;Zhou H;Chen X;Li T;Li S;Yang H;Wu C;Zheng C;Zhu J;You F;Li L;Qin X;Liu Y
  • 通讯作者：
    Liu Y
Simultaneous 2D and 3D cell culture array for multicellular geometry, drug discovery and tumor microenvironment reconstruction
用于多细胞几何、药物发现和肿瘤微环境重建的同时 2D 和 3D 细胞培养阵列
  • DOI：
    10.1088/1758-5090/ac1ea8
  • 发表时间：
    2021-10-01
  • 期刊：
    BIOFABRICATION
  • 影响因子：
    9
  • 作者：
    Li, Shun;Yang, Kaifu;Liu, Yiyao
  • 通讯作者：
    Liu, Yiyao
Shear stress enhances anoikis resistance of cancer cells through ROS and NO suppressed degeneration of Caveolin-1
剪切应力通过ROS和NO抑制Caveolin-1的变性增强癌细胞的失巢抵抗力
  • DOI：
    10.1016/j.freeradbiomed.2022.10.271
  • 发表时间：
    2022
  • 期刊：
    Free Radical Biology and Medicine
  • 影响因子：
    7.4
  • 作者：
    Xiangyan Chen;Qiong Xia;Ningwei Sun;Hailei Zhou;Zhihao Xu;Xi Yang;Ran Yan;Ping Li;Tingting Li;Xiang Qin;Hong Yang;Chunhui Wu;Fengming You;Xiaoling Liao;Shun Li;Yiyao Liu
  • 通讯作者：
    Yiyao Liu

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Effects of the Substrate and Planting Method on Sphagnum palustre Growth in Subtropical High-Mountain Regions and the Underlying Mechanisms
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  • 影响因子：
    2
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  • 通讯作者：
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  • 发表时间：
    2016
  • 期刊：
    湖北大学学报(自然科学版)
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    --
  • 作者：
    田凯;汪正祥;雷耘;李亭亭;赖春林;李泽;杨其仁
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  • 发表时间：
    2014
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  • 作者：
    李亭亭;胡勇;崔晓明;闫志杰
  • 通讯作者：
    闫志杰

其他文献

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TRIM21/PFK介导的代谢重编程和线粒体动力学在基质刚度影响肿瘤演进中的功能与调控机制研究
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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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