乙型肝炎病毒共价闭合环状DNA群体动力学研究

Covalently closed circular DNA (cccDNA) is the original template for the replication of hepatitis B virus (HBV). Its presence in infected hepatocytes is the major cause of chronic hepatitis B and virological rebound, and thereby its clearance is suggested as the sign of completely cured infection. The project will be a direct study of the cccDNA population in the infected liver cells. Based on the results of molecular biology research in HBV infection, the project will constructed a multi-scale perspective of population dynamics analysis including the immunity and sex hormone pathway and other factors. The constructed model will be validated using collected clinical data. Firstly, according to the molecular biological mechanism of virus replication, the population dynamical model of intracellular cccDNA dynamic amplification will be constructed, and the control relationship of cccDNA persistence will be analyzed. Thereby the conditions and mechanisms of HBV invasion and disease progression will be studied. Secondly, the model will simulate different clinical phenotypes of HBV infection through combining the effect of immune responses on cccDNA population dynamics. After that, the project will further couple the androgen/estrogen sexual hormone signal pathway to study the impact of hormone factors on the outcome of HBV infection, and to quantify the dynamic evolution of anti-virus and sexual hormones in HBV infection and chronic progression. The results of the study can evaluate the clinical benefits of different treatment strategies in order to discover new potential therapeutic targets.

共价闭合环状DNA（cccDNA）是乙型肝炎病毒（HBV）复制的原始模板，感染肝细胞中存在cccDNA是慢性乙肝难以治愈和引起病毒学反弹的主要因素，它的清除是最接近完全治愈的标志。项目将以感染肝细胞内cccDNA群体为直接研究对象，借鉴分子生物学研究进展，从免疫、性激素通路等多因素、多尺度的角度进行系列群体动力学分析，并采集临床数据资料比对校验。首先根据病毒复制的分子生物学机制，构建肝细胞内cccDNA动态扩增的群体动力学模型，解析cccDNA持续存在的控制关系式，掌握HBV侵入细胞组织、病程反复迁延的条件和机理；在此基础上，结合关键免疫应答分析它们对cccDNA群体的影响，模拟感染转归的不同临床表型；再进一步耦合雄（雌）性激素信号通路，研究激素因子对感染转归的影响，量化把握抗病毒与性激素在HBV感染及其慢性化中的动态演变规律。其结果可评价不同治疗策略的临床收益，以期发现新的潜在治疗靶标。

乙型肝炎病毒（HBV）感染导致的慢乙肝是一个严重的全球公共卫生问题。项目首先构建了一个具有胞内时滞的病毒感染模型，结果发现时滞能诱发系统产生Hopf分支，病毒感染进程与药物效能和患者年龄密切相关，为临床观察到的患者感染年龄与慢性化成反比的现象提供了定量解释。研究还发现CTLs自我增殖能产生无感染但免疫激活的平衡点并得到了它的全局渐近稳定条件，并且还发现自我增殖强度可以显著影响病毒感染的动力学，免疫细胞的延迟激活能够诱导周期性振荡并在一定条件下存在稳定性切换现象。为了研究外显体的作用和宿主内不可避免的随机性影响，项目建立了一个具有细胞间传播和CTL免疫应答的宿主体内HBV感染模型，结果发现系统波动幅度与白噪声强度呈正相关，这为潜在控制策略提供了新思路。利用收集的HBsAg等临床检测数据，对干扰素持续治疗慢乙肝患者HBsAg动力学变化模式进行了分析，由聚类分析等导出了一个临床预后的经验模型并进行了初步验证。进一步的统计分析还发现在治疗期间HBsAg动力学模式不仅与疾病状态密切相关，而且与性别和HBeAg分组也密切相关，值得临床个体化精确治疗中高度重视。由于共价闭合环状DNA（cccDNA）是HBV复制的原始模板，项目构建了肝细胞内cccDNA动态扩增的新群体动力学模型，得到了cccDNA增殖的基本再生数，发现了后向分支的存在性，为HBV感染的慢性化机理提供了定量解释，还通过敏感性分析技术探索了慢乙肝难以治愈和病毒学反弹的主要因素。针对突发的新冠疫情，项目开展了系列研究，包括疫情传播能力、疫情控制效能以及流动人口与密度的时空效应影响等。最后，我们还拓展研究了手足口病发病数据和临床科室提出的基因片段重建算法等问题，同美国亚利桑那州立大学Yang Kuang教授合作，利用动力学模型得到了物种竞争共存与绝灭的可能机制，既达到了锻炼数据分析建模的能力，也为后续合作研究奠定了基础。

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