铁调控枢纽Hepcidin-Fpn1在动脉粥样硬化进程中的作用及其机制研究

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81370387
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    70.0万
  • 负责人：
    乔彤
  • 依托单位：
    南京大学
  • 学科分类：
    H0214.动脉粥样硬化与动脉硬化
  • 结题年份：
    2017
  • 批准年份：
    2013
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2014-01-01 至2017-12-31

项目摘要

The role of iron misregulation in the development of atherosclerosis process is getting more and more attention.Previous studies revealed that the levels of iron and ferritin were significantly elevated in the macrophages within the atherosclerotic plaque. Our preliminary results revealed not only the abnormal expression and localization of Fpn1, but also the intensive Prussian blue staining in the patients' atherosclerotic plaques, which indicated the accumulation of iron. In this project, we will investigate how iron misregulation in macrophage affects the formation of foam cells and lipid deposition, and further to accelerate the development of atherosclerosis progress through hepcidin-ferroportin axis. Double deficienct mice of Fpn1 (Fpn1-/-, a conditional knockout mice in macrophage) and ApoE (ApoE-/-, an atherosclerosis model mice) are to be generated. Drugs LDN (a reagent inhibiting the synthesis of hepcidin) and DFO (Deferoxamine, an iron chelator) are subject to disturb iron metabolism. Characterization of the double mutant mice is to be carried out to evaluate the severity of atherosclerosis after drug treatment via technologies of biochemistry, immunohistochemistry, and molecular biology. Meanwhile, cell culture model of atherosclerosis is to be used with human/murine macrophages with addition of oxidized low-density lipoprotein (oxLDL). Iron and lipid content of macrophages and formation of foam cells are to be measured after the manipulation of iron metabolism by addition of LDN, DFO， and hepcidin. This study is expected to further elucidate the role of iron metabolism of macrophage in the pathogenesis and development of atherosclerosis. The findings will provide new ideas and targets for clinical prevention from atherosclerotic disease .
铁代谢紊乱在动脉粥样硬化发展进程中的作用越来越受到关注。研究发现在动脉粥样斑块处巨噬细胞内的铁和铁蛋白的含量显著升高。我们的前期研究发现，在病人的粥样斑块中Fpn1表达异常，普鲁士蓝染色显示铁的积聚。本课题拟通过hepcidin-ferroportin途径调控巨噬细胞内的铁，研究铁代谢异常如何影响泡沫细胞的形成和脂质沉积，从而影响动脉粥样硬化的发展进程。本实验以巨噬细胞Fpn1基因条件敲除小鼠及ApoE-/-小鼠为对象，利用LDN和DFO来干扰铁代谢，检测动脉粥样硬化斑块发展进程；在细胞水平，利用人源、鼠源巨噬细胞，并用LDN、hepcidin和DFO处理来调节铁代谢，定性观察定量检测加入oxLDL后巨噬细胞内铁和脂质含量变化及泡沫细胞形成情况。以上研究结果有望进一步阐明粥样斑块处巨噬细胞内铁的累积在动脉粥样硬化发展进程的作用，为动脉粥样硬化疾病的临床防止提供新的思路及靶点。

结项摘要

铁代谢紊乱在动脉粥样硬化发展进程中的作用越来越受到关注,国内外研究发现在动脉粥样斑块处巨噬细胞内的铁和铁蛋白的含量显著升高。临床样本方面，我们检测了人体内动脉斑块处巨噬细胞铁代谢的相关指标。发现人体内动脉粥样硬化（AS）斑块处的铁蛋白含量显著高于正常血管，提示斑块处确实存在明显的铁沉积。通过进一步检测病人斑块处铁代谢相关蛋白，我们发现巨噬细胞中的亚铁氧化酶会在细胞中出现大量脂质积累的情况下出现表达异常，并导致细胞中的铁积累加重，进一步通过对RAW264.7细胞进行相似的研究，得到了与临床斑块检测一致的结果。动物实验方面，通过ApoE-/-小鼠与巨噬细胞条件敲除Fpn1-/-小鼠杂交，我们获得双基因敲除小鼠ApoE-/-FPN1-/-。研究发现，相较ApoE-/-小鼠，ApoE-/-FPN1-/-小鼠肝脏、脾脏和血管组织中的铁含量明显上升，巨噬细胞内铁累积加重。进一步我们对两种基因型小鼠动脉粥样硬化进行研究，发现ApoE-/-FPN1-/-小鼠主动脉油红染色阳性区域显著多于ApoE-/-小鼠。对动脉粥样硬化斑块进行稳定性研究发现，ApoE-/-FPN1-/-小鼠斑块处组分发生变化，表现为胶原减少，巨噬细胞增加，平滑肌细胞减少，提示斑块不稳定性提高。血清指标检测发现，ApoE-/-Fpn1-/-小鼠与ApoE-/-小鼠血清甘油三酯、总胆固醇、血清铁调素和白介素6无显著差异。我们在使用铁螯合剂DFP后，发现DFP能显著改善ApoE-/-Fpn1-/-小鼠动脉粥样硬化，提高斑块稳定性。细胞水平的研究发现， ApoE-/-Fpn1-/-小鼠腹腔巨噬细胞油红染色加深，Western Blot结果显示ABCA1/ABCG1蛋白表达下降，CD36表达上升，表明巨噬细胞铁累积造成脂质吞噬能力增强，外排脂质能力下降，从而促进了泡沫细胞形成。以上实验结果说明，ApoE-/-Fpn1-/-小鼠动脉粥样硬化显著加重，通过铁螯合剂的应用能减轻动脉粥样硬化的发展。国际上目前对于动脉粥样硬化的治疗多集中降低血脂特别是低密度脂蛋白，而对于增加巨噬细胞脂质的释放则较少，本实验结果能为临床上通过调节铁代谢治疗或干预动脉粥样硬化提供重要理论依据。相关细胞和动物实验结果已经发表SCI论文6篇，撰写SCI论文2篇。

项目成果

期刊论文数量（5）
专著数量（0）
科研奖励数量（1）
会议论文数量（0）
专利数量（1）
Testing the influence of lipid laden and iron-overloading on ceruloplasmin expression in RAW 264.7 cells
测试脂质负载和铁超载对 RAW 264.7 细胞中铜蓝蛋白表达的影响
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2015
  • 期刊：
    Zhonghua Yi Xue Za Zhi
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Wang Q;Ji J;Qiao T
  • 通讯作者：
    Qiao T
Iron Together with Lipid Downregulates Protein Levels of Ceruloplasmin in Macrophages Associated with Rapid Foam Cell Formation.
铁与脂质一起下调与快速泡沫细胞形成相关的巨噬细胞中铜蓝蛋白的蛋白质水平
  • DOI：
    10.5551/jat.32292
  • 发表时间：
    2016-10-01
  • 期刊：
    Journal of atherosclerosis and thrombosis
  • 影响因子：
    4.4
  • 作者：
    Wang Q;Ji J;Hao S;Zhang M;Li K;Qiao T
  • 通讯作者：
    Qiao T
Mitochondrion-Targeted Peptide SS-31 Inhibited Oxidized Low-Density Lipoproteins-Induced Foam Cell Formation through both ROS Scavenging and Inhibition of Cholesterol Influx in RAW264.7 Cells.
线粒体靶向肽 SS-31 通过清除 ROS 和抑制 RAW264.7 细胞中的胆固醇流入来抑制氧化低密度脂蛋白诱导的泡沫细胞形成
  • DOI：
    10.3390/molecules201219764
  • 发表时间：
    2015-12-01
  • 期刊：
    Molecules (Basel, Switzerland)
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Hao S;Ji J;Zhao H;Shang L;Wu J;Li H;Qiao T;Li K
  • 通讯作者：
    Li K
Chronic administration of mitochondrion-targeted peptide SS-31 prevents atherosclerotic development in ApoE knockout mice fed Western diet.
长期给予线粒体靶向肽 SS-31 可预防喂食西方饮食的 ApoE 基因敲除小鼠的动脉粥样硬化发展
  • DOI：
    10.1371/journal.pone.0185688
  • 发表时间：
    2017
  • 期刊：
    PloS one
  • 影响因子：
    3.7
  • 作者：
    Zhang M;Zhao H;Cai J;Li H;Wu Q;Qiao T;Li K
  • 通讯作者：
    Li K

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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