SetD2/Apc肠道特异性双基因敲除小鼠的建立及其在结肠癌研究中的应用

结题报告
项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81772938
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    80.0万
  • 负责人：
    李力
  • 依托单位：
    上海交通大学
  • 学科分类：
    H1802.肿瘤发生
  • 结题年份：
    2021
  • 批准年份：
    2017
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2018-01-01 至2021-12-31

项目摘要

Colon cancer is a serious threat to human health. Epigenetic regulation plays an important role in its initiation. There is no related knockout mouse model of histone methylation gene. Our previous studies showed that: 1) The protein level of SETD2 and H3K36me3 were inversely associated with tumor grades. 2）Intestinal specific SetD2 knockout mice showed aberrant crypt hyperplasia and polyp formation. 3）In AOM/DSS Induced Inflammatory Colon Cancer, Villin-cre; Setd2F/F mice showed high sensitivity and high mortality. 4) Disruption of Setd2 led to up-regulation of important proto-oncogene, c-Myc. Based on this, we plan to establish the intestine-specific Setd2/Apc double knockout mice model, and further investigate the role of SetD2 in the initiation and development of colon cancer and underlying mechanism of signal transduction. This model could provide a new platform for the screening of anti-tumor drugs.
结肠癌严重威胁人类健康。表观遗传学调控在其发生过程中有重要作用。目前尚无报道与此相关的组蛋白甲基化基因的敲除小鼠模型。我们前期研究结果表明，1）组蛋白甲基化酶 SETD2的表达水平与结肠癌分级呈负相关。2）肠道特异性Setd2基因敲除小鼠出现隐窝异常增生以及息肉的生成。3）在AOM/DSS诱导的炎性肠癌模型中，Villin-cre;Setd2f/f小鼠呈现高度敏感性和高死亡率。4）Setd2敲除导致重要原癌基因c-Myc上调。基于前期研究结果，我们计划进一步建立肠道特异性Setd2和Apc基因双敲除小鼠模型，并以此深入研究SETD2在结肠癌发生发展过程中的作用和信号转导机制，为抗肿瘤药物筛选提供新平台。

结项摘要

结肠癌严重威胁人类健康。表观遗传学调控在其发生过程中有重要作用。目前尚无报道与此相关的组蛋白甲基化基因的敲除小鼠模型。我们前期研究结果表明：1）组蛋白甲基化酶 SETD2的表达水平与结肠癌分级呈负相关。2）肠道特异性Setd2基因敲除小鼠出现隐窝异常增生以及息肉的生成。3）在AOM/DSS诱导的炎性肠癌模型中，Villin-cre;Setd2F/F小鼠呈现高度敏感性和高死亡率。4）Setd2敲除导致重要原癌基因c-Myc上调。由此，我们计划进一步建立肠道特异性Setd2和Apc基因双敲除小鼠模型，并以此深入研究SETD2在结肠癌发生发展过程中的作用和信号转导机制，为抗肿瘤药物筛选提供新平台。本项目整体上已经按照计划顺利完成。结果如下：.1. 我们建立了新的表观遗传学相关的结肠癌小鼠模型，即SetD2/Apc 肠道特异性基因敲除小鼠，证明了SETD2的失活，造成Wnt信号关键调节基因DVL2的改变，最终过度激活Wnt信号通路，促进结肠癌的发生。同时，SETD2缺失可以直接降低抗氧化基因的表达，引起小鼠肠道屏障损伤和肠道上皮细胞凋亡增加，进而加重肠道炎症反应以及随后的炎症性结肠癌的发生。2. 我们还建立了表观遗传调控因子BRG1肠道特异性基因敲除小鼠。我们发现，BRG1缺失会促使小鼠产生自发性结肠炎。相反，BRG1过表达又可以保护小鼠免受DSS诱导的肠上皮损伤和随后的肿瘤发生。BRG1主要是通过直接调控Atg16l1等自噬相关基因的转录来影响肠道稳态。BRG1缺失引起的自噬缺陷导致过量的活性氧聚集，从而导致IEC凋亡和肠道屏障完整性受损，进而引起肠道炎症和肿瘤的发生。3. 在其他重大疾病领域，我们发现SetD2在多种疾病中发挥十分重要的作用。由此，我们的研究目标已经顺利完成。包括：1. 我们阐明了SetD2的表达与临床上结肠癌的发生和预后之间的关系。2. 建立了新的表观遗传学相关的结肠癌小鼠模型，证明了至少2种分子水平上潜在的结肠癌致病机制。并利用NAC等化合物进行了有效的挽救实验。3. 受资助发表SCI论文13篇，累计影响因子大于170。获批专利1项。培养博士生3名，硕士生4名。

项目成果

期刊论文数量（13）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（1）
The histone methyltransferase SETD2 is required for expression of acrosin-binding protein 1 and protamines and essential for spermiogenesis in mice
组蛋白甲基转移酶 SETD2 是顶体蛋白结合蛋白 1 和鱼精蛋白表达所必需的，并且对于小鼠精子发生至关重要
  • DOI：
    10.1074/jbc.ra118.002851
  • 发表时间：
    2018-06-15
  • 期刊：
    JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY
  • 影响因子：
    4.8
  • 作者：
    Zuo, Xiaoli;Rong, Bowen;Tong, Ming-Han
  • 通讯作者：
    Tong, Ming-Han
Deficiency of Histone Methyltransferase SET Domain-Containing 2 in Liver Leads to Abnormal Lipid Metabolism and HCC
肝脏中组蛋白甲基转移酶 SET 结构域 2 的缺乏导致脂质代谢异常和肝癌
  • DOI：
    10.1002/hep.31594
  • 发表时间：
    2021-03-17
  • 期刊：
    HEPATOLOGY
  • 影响因子：
    13.5
  • 作者：
    Li, Xue-Jing;Li, Qing-Lan;Wu, Min
  • 通讯作者：
    Wu, Min
BRG1 attenuates colonic inflammation and tumorigenesis through autophagy-dependent oxidative stress sequestration
BRG1 通过自噬依赖性氧化应激隔离来减轻结肠炎症和肿瘤发生
  • DOI：
    10.1038/s41467-019-12573-z
  • 发表时间：
    2019-10-10
  • 期刊：
    NATURE COMMUNICATIONS
  • 影响因子：
    16.6
  • 作者：
    Liu, Min;Sun, Tongyu;Gao, Wei-Qiang
  • 通讯作者：
    Gao, Wei-Qiang
SETD2 epidermal deficiency promotes cutaneous wound healing via activation of AKT/mTOR Signalling.
SETD2 表皮缺陷通过激活 AKT/mTOR 信号促进皮肤伤口愈合
  • DOI：
    10.1111/cpr.13045
  • 发表时间：
    2021-06
  • 期刊：
    Cell proliferation
  • 影响因子：
    8.5
  • 作者：
    Li X;Liu C;Zhu Y;Rao H;Liu M;Gui L;Feng W;Tang H;Xu J;Gao WQ;Li L
  • 通讯作者：
    Li L
SETD2 regulates the maternal epigenome, genomic imprinting and embryonic development
SETD2 调节母体表观基因组、基因组印记和胚胎发育
  • DOI：
    10.1038/s41588-019-0398-7
  • 发表时间：
    2019-05-01
  • 期刊：
    NATURE GENETICS
  • 影响因子：
    30.8
  • 作者：
    Xu, Qianhua;Xiang, Yunlong;Xie, Wei
  • 通讯作者：
    Xie, Wei

数据更新时间：{{ journalArticles.updateTime }}

{{ item.title }}
{{ item.translation_title }}
  • DOI：
    {{ item.doi || "--"}}
  • 发表时间：
    {{ item.publish_year || "--" }}
  • 期刊：
    {{ item.journal_name }}
  • 影响因子：
    {{ item.factor || "--"}}
  • 作者：
    {{ item.authors }}
  • 通讯作者：
    {{ item.author }}

数据更新时间：{{ journalArticles.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者：
    {{ item.authors }}

数据更新时间：{{ monograph.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者：
    {{ item.authors }}

数据更新时间：{{ sciAawards.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者：
    {{ item.authors }}

数据更新时间：{{ conferencePapers.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者：
    {{ item.authors }}

数据更新时间：{{ patent.updateTime }}

其他文献

先天性肠无神经节细胞症患儿中血清维生素A及肠组织维甲酸受体α和HA117的表达特点
  • DOI：
    10.16098/j.issn.0529-1356.2015.04.020
  • 发表时间：
    2015
  • 期刊：
    解剖学报
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    罗媛圆;滕银平;刘行;李力;金先庆
  • 通讯作者：
    金先庆
胎盘合体滋养细胞微粒注射对孕鼠肾功能和病理形态损伤的研究
  • DOI：
    10.16016/j.1000-5404.201502098
  • 发表时间：
    2015
  • 期刊：
    第三军医大学学报
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    张欣;李红梅;李怡琳;周丽娟;李银峰;顾焱;韩健;韩磊;郑英如;郭建新;李力
  • 通讯作者：
    李力
基于加速度变噪声EKF的无人机姿态融合算法
  • DOI：
    10.13382/j.jemi.2016.03.002
  • 发表时间：
    2016
  • 期刊：
    电子测量与仪器学报
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    刘洪剑;王耀南;谭建豪;李力;钟杭
  • 通讯作者：
    钟杭
卵巢上皮性癌患者血清学多指标联合检测的液态悬浮芯片的建立及验证
  • DOI：
    10.3760/cma.j.issn.0529-567x.2016.10.011
  • 发表时间：
    2016
  • 期刊：
    中华妇产科杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    赵冰冰;阳志军;王琪;潘忠勉;张玮;黎丹戎;李力
  • 通讯作者：
    李力
预期冲击与中国房地产市场波动异象
  • DOI：
    10.13821/j.cnki.ceq.2016.04.13
  • 发表时间：
    2017
  • 期刊：
    经济学(季刊)
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    杨柳;李力;吴婷
  • 通讯作者：
    吴婷

其他文献

{{ item.title }}
{{ item.translation_title }}
  • DOI：
    {{ item.doi || "--" }}
  • 发表时间：
    {{ item.publish_year || "--"}}
  • 期刊：
    {{ item.journal_name }}
  • 影响因子：
    {{ item.factor || "--" }}
  • 作者：
    {{ item.authors }}
  • 通讯作者：
    {{ item.author }}
empty
内容获取失败，请点击重试
重试联系客服
title开始分析
查看分析示例
此项目为已结题，我已根据课题信息分析并撰写以下内容，帮您拓宽课题思路：

AI项目思路

AI技术路线图

李力的其他基金

组蛋白甲基化酶Nsd2多水平调控NF-κB信号抑制胰腺癌发生的作用机制研究
  • 批准号：
    82372604
  • 批准年份：
    2023
  • 资助金额：
    49 万元
  • 项目类别：
    面上项目
组蛋白甲基化酶Setd2通过影响WNT/β-catenin信号途径抑制肾癌的作用机制研究
  • 批准号：
    82073104
  • 批准年份：
    2020
  • 资助金额：
    55 万元
  • 项目类别：
    面上项目

相似国自然基金

{{ item.name }}
  • 批准号：
    {{ item.ratify_no }}
  • 批准年份：
    {{ item.approval_year }}
  • 资助金额：
    {{ item.support_num }}
  • 项目类别：
    {{ item.project_type }}

相似海外基金

{{ item.name }}
{{ item.translate_name }}
  • 批准号：
    {{ item.ratify_no }}
  • 财政年份：
    {{ item.approval_year }}
  • 资助金额：
    {{ item.support_num }}
  • 项目类别：
    {{ item.project_type }}
{{ showInfoDetail.title }}

作者：{{ showInfoDetail.author }}

知道了

AI项目解读示例

课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
关闭
close
客服二维码