不同群体调控元件序列变异对遗传疾病临床表型影响的研究

In neonatal genetic detection, accurately find out pathogenic mutation of disease associated genes, could effectively assist clinical decision. However, we observed that a lot of samples carrying known disease-casual mutations did not have the corresponding phenotype. Considering that most of the disease-causal mutation evidences are from Western population, this phenomenon may be caused by the difference of genetic background. In human genome, there are lots of regulatory elements, marked as DHS (DNase Hypersensitive Site). DHS is known to be closely related with disease occurrence and clinical phenotype, that we suspect the mutations in DHS may be the reason for the above phenomenon. Previously, our team has performed systematically investigation of human DHS, including DHS target gene prediction, DHS evolutionary analysis and DHS complex disease analysis. Based on these, this project aims to detect disease phenotype-influenced DHS, and perform experimental validation. Finally, we plan to transfer our finding to clinical application, by adding DHS sequencing in our existing pipeline. This project could promote further understanding of the DHS pathogenic mechanism, and assist clinical diagnosis.

在新生儿基因检测中，准确找到疾病相关基因的致病突变，可以有效地辅助临床决策。在临床实践中，我们发现很多临床样本携带西方人群中已知致病突变，但并未显现相应的临床表型。这个现象的发生很可能来源于人群不同的遗传背景差异。在人类基因组中，除了基因编码区域，有大量的调控元件（DHS），DHS和疾病的发生密切相关。因此，我们推测，可能是不同人群来源的DHS序列变异，影响了遗传疾病不同的临床表型。在本研究团队前期的工作中，对基因组中的DHS进行了系统的研究，包括DHS靶基因预测、DHS进化研究、DHS和复杂疾病的关联探索等。基于这些前期工作基础，本课题计划找出影响不同群体临床表型的DHS，并在临床样本中进行筛查验证，最终将研究成果应用于临床基因检测流程，对现有流程给出优化策略。本课题的研究对于理解DHS致病机制、辅助临床诊断具有重要的意义。

遗传疾病分子诊断是遗传学在临床实践的重要课题，准确找到相关疾病的致病基因，可以尽早的做出临床决策。复旦大学附属儿科医院开展的临床基因检测项目，对现有已知致病基因的外显子组进行测定，找到其中致病突变，推测致病机制。在该过程中，我们生物信息分析团队的重点是整理基因型表型信息搭建数据库、优化现有致病变异算法找到更多临床致病变异、以及探索相同疾病不同群体致病性差异的问题。本项目原有目的是通过开发新的算法寻找基因组中的调控元件关联变异，来解释不同群体致病性差异问题，并提高临床遗传疾病诊断率。本项目进行了三个方面的内容研究：1）整理搭建基因型表型数据库，并基于此开发了辅助临床诊断算法，提高临床诊断效率；2）针对囊性纤维化在不同人群的患病率差异问题，系统了系统深入分析，发现不同群体单倍型的显著差异；3）在致病变异流程开发中，构建了基于外显子组测序的拷贝数变异分析流程，并找到中国人群特异的拷贝数，加入常规流程分析中。本项目团队成员受到本基金资助，取得了一份专利和三篇英文期刊论文：1）开发了基于表型、基因型信息自动辅助临床诊断算法，为临床遗传报告撰写人员提供位点的排序，加快了遗传诊断效率；2）开发了基于外显子组测序的拷贝数变异分析流程，可同时利用外显子组测序数据鉴定单位点变异和拷贝数变异，提高临床诊断率，提升临床检测效率；3）开发了针对脊髓肌萎缩致病变异检测流程，为关联的SMN基因拷贝数准且鉴定提供了精确简便流程；4）开发了针对糖原贮积病VI型致病基因PYGL中国人群特定拷贝数变异的鉴定流程，为关联疾病诊断提高诊断率。这些研究成果均服务于儿童遗传疾病的致病变异诊断，提高诊断率的同时加快效率，而且也深入了解基因组变异分布探究致病性差异问题。在儿童遗传疾病领域，本研究的内容成果均有重要的科研和临床价值。

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