NPAS2介导线粒体分裂节律性失衡促进肝癌发生的作用机制

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81802345
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    21.0万
  • 负责人：
    袁鹏
  • 依托单位：
    中国人民解放军第四军医大学
  • 学科分类：
    H1803.肿瘤细胞命运
  • 结题年份：
    2021
  • 批准年份：
    2018
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2019-01-01 至2021-12-31

项目摘要

Numerous studies have confirmed that circadian genes play a key effect on tumor initiation and progression, but the mechanism is not fully understood. Our previous article reported that the expression of circadian gene NPAS2 is significantly elevated in hepatocellular carcinoma(HCC) and NPAS2 promotes the malignant progression of HCC cells. In addition, previous studies have confirmed that mitochondrial fission is regulated by circadian rhythm. Further, our preliminary experiments showed that the expression of NPAS2 is positively correlated with mitochondrial fission key proteins Drp1 and Fis1 in HCC cells. NPAS2 also found rhythmically regulated Drp1 and Fis1 in the mice liver. Based on this, we propose scientific assumptions: elevated expression of NPAS2 disturbs rhythm of mitochondrial fission and promotes tumorigenesis in HCC. With the basis of previous work about NPAS2 and HCC study, this project intends to use cell biology, molecular biology and other techniques to observe the biological effects of NPAS2-mediated disordered rhythm of mitochondrial fission in animal level, tissue level, cell level and molecule level. This project will further analyze the molecular mechanism of NPAS2 modulating rhythm of mitochondrial fission and ultimately clarify the pathological mechanism of NPAS2 in hepatocarcinogenesis. This project will provide a new target for the prevention and treatment of HCC.
大量研究证实生物节律基因表达异常在肿瘤发生发展中发挥关键作用，但具体机制尚未阐明。我们前期发表文章报道了生物节律基因NPAS2在肝癌组织中的表达显著升高并促进肝癌细胞恶性进展。另外，以往研究证实线粒体分裂受到节律性调控，进而我们预实验表明肝癌细胞中NPAS2与线粒体分裂调控关键蛋白Drp1和Fis1的表达呈正相关；而在小鼠肝脏中同样发现NPAS2可节律性调控Drp1和Fis1表达。据此我们提出科学假设：NPAS2表达升高可导致线粒体分裂节律性失衡，进而促进肝癌发生。基于前期有关NPAS2和肝癌研究的工作基础，本项目拟利用细胞生物学、分子生物学等技术，从动物—组织—细胞—分子四个水平系统观察NPAS2介导线粒体分裂节律性失衡的生物学作用，深入分析其分子机制，最终阐明NPAS2促进肝癌发生的病理机制，为肝癌防治提供新的潜在靶点。

结项摘要

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）在全世界范围内广泛发生，它是肝癌发生发展的一个重要危险因素。我们以前的研究发现，核心节律分子NPAS2的高表达与肝细胞癌的糖代谢重编程和肿瘤进展密切相关。然而，NPAS2是否参与非酒精性脂肪性肝病和随后的肝癌的发生发展还没有得到阐明。在这里，我们研究发现NPAS2在非酒精性脂肪性肝病患者的肝脏组织和小鼠脂肪变性模型（NAFLD模型）肝脏组织中表达明显增加。肝脏特异性敲除NPAS2后可改善高脂饮食产生的肝脏脂肪变性和炎症改变，同时减少了二乙基亚硝胺（DEN）联合高脂饮食诱导的肝癌的发生。相比之下，在小鼠肝脏高表达NPAS2后，加剧了高脂饮食诱导的非酒精性脂肪性肝病的进展和随后的肝癌的发生。此外，体外研究也表明，NPAS2促进了肝细胞的脂质积累和炎症改变。进一步研究我们发现，NPAS2直接转录上调sirtuin 1（SIRT1）的表达，SIRT1表达增加导致PPARγ乙酰化和表达减少，进而下调其直接调控的脂质代谢靶基因的表达。通过PPARγ激动剂来激活PPARγ的活性，可减缓NPAS2高表达小鼠高脂饮食诱导的非酒精性脂肪性肝病的进展和随后的肝癌的发生。我们的研究结果提示NAPS2是非酒精性脂肪性肝病和非酒精性脂肪性肝病相关的肝癌发生发展的关键调控分子，为防治非酒精性脂肪性肝病和非酒精性脂肪性肝病相关的肝癌提供了一个潜在的干预靶分子。

项目成果

期刊论文数量（6）
专著数量（1）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（3）
PES1对肝细胞癌预后和肝癌BEL-7402细胞生长的影响
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2020
  • 期刊：
    中国癌症防治杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    答秀维;赵超;朱芳芳;杜姣;孟伦;李娜;张洪新;袁鹏
  • 通讯作者：
    袁鹏
Use of double-balloon enteroscopy to extract a partial denture embedded in the ileum for 5 weeks
使用双气囊小肠镜取出嵌入回肠的局部义齿5周
  • DOI：
    10.12968/hmed.2020.0759
  • 发表时间：
    2021-06-02
  • 期刊：
    BRITISH JOURNAL OF HOSPITAL MEDICINE
  • 影响因子：
    0.9
  • 作者：
    Yin，Xin;Ning，Shoubin;Yuan，Peng
  • 通讯作者：
    Yuan，Peng
NPAS2 Contributes to Liver Fibrosis by Direct Transcriptional Activation of Hes1 in Hepatic Stellate Cells
NPAS2 通过直接转录激活肝星状细胞中的 Hes1 导致肝纤维化。
  • DOI：
    10.1016/j.omtn.2019.10.025
  • 发表时间：
    2019-12-06
  • 期刊：
    MOLECULAR THERAPY-NUCLEIC ACIDS
  • 影响因子：
    8.8
  • 作者：
    Yang, Tao;Yuan, Peng;Chang, Hulin
  • 通讯作者：
    Chang, Hulin
Circadian clock gene NPAS2 promotes reprogramming of glucose metabolism in hepatocellular carcinoma cells
生物钟基因 NPAS2 促进肝细胞癌细胞葡萄糖代谢重编程
  • DOI：
    10.1016/j.canlet.2019.11.024
  • 发表时间：
    2020-01-01
  • 期刊：
    CANCER LETTERS
  • 影响因子：
    9.7
  • 作者：
    Yuan, Peng;Yang, Tao;Li, Jibin
  • 通讯作者：
    Li, Jibin
Mitochondrial transcription factor B1 promotes the progression of hepatocellular carcinoma via enhancing aerobic glycolysis.
线粒体转录因子 B1 通过增强有氧糖酵解促进肝细胞癌的进展。
  • DOI：
    10.1007/s12079-021-00658-8
  • 发表时间：
    2021
  • 期刊：
    Journal of Cell Communication and Signaling
  • 影响因子：
    4.1
  • 作者：
    Mu Jiao;Tian Yiyuan;Liu Fengzhou;Wang Zijun;Tan Rui;Zhang Bei;Quan Penghe;Zhang Hongxin;Yang Jingyue;Yuan Peng
  • 通讯作者：
    Yuan Peng

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其他文献

基于模糊PID的无人帆船航向控制方法
  • DOI：
    10.19693/j.issn.1673-3185.01518
  • 发表时间：
    2019
  • 期刊：
    中国舰船研究
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    --
  • 作者：
    张雪飞;袁鹏;谭俊哲;王树杰;徐泓燊;孙烨
  • 通讯作者：
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多靶点酪氨酸激酶抑制剂阿西替尼治疗大鼠肝纤维化的实验研究
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
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    张洪新;邱毓敏;曲凯;吕卓敏;袁鹏;王沈;李超;鲁睿;张惠卿
  • 通讯作者：
    张惠卿
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    --
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
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  • 影响因子：
    --
  • 作者：
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  • 通讯作者：
    刘冬
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  • 发表时间：
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    《矿物岩石地球化学通报》，2006，26(4): 293-298
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    --
  • 作者：
    吴大清;刁桂仪;袁鹏
  • 通讯作者：
    袁鹏
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  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    岩石矿物学杂志，2005，24（6）568-572
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    周琴;袁鹏;何宏平
  • 通讯作者：
    何宏平

其他文献

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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