软骨下骨的力学生物学改变在雌激素缺乏诱导的骨性关节炎初期的角色及相关机制研究

Nowadays, people realize that The subchondral bone plays significant biomechanical and biochemical roles in osteoarthritis (OA). However, most related studies were based on the post-trauma OA model. Estrogen deficiency induced OA attracts our interests due to its specialties: cartilage degeneration is slow; the degeneration might be recoverable; the subchondral bone is more important due to estrogen's effects on bone. There is yet no study at present which systematically investigates changes of cartilage and subchondral bone along time at the initial stage of estrogen deficiency induced OA. This project aims, using the OVX-OA rat model, to investigate the changes of morphology, mechanical properties, biochemical parameters for both cartilage and subchondral bone, quantify their relationship and explore the effects of subchondral bone under different levels of estrogen at the initial stage of OVX-OA. Finite element analysis will be applied to simulate the effects of subchondral bone change on healthy cartilage and study the mechanical mechanism in the crosstalk between cartilage and subchondral bone. Osteoblast-chondrocyte cocultural system will be used to investigate the possible biochemical mechanism about how estrogen treatment regulates interaction between OVX osteoblasts and normal chondrocytes. Through this project, we hope to clarify the role of subchondral bone in cartilage degeneration in estrogen deficiency induced OA, and provide evidences for subchondral bone as a treatment target at the initial stage of estrogen deficiency induced OA.

近年人们逐渐关注软骨下骨在骨关节炎(OA)进程中的作用。大多数相关基础研究都是基于创伤性OA模型。本项目关注更高发病率的雌激素缺乏OA，其特殊性在于：OA初期软骨缺损缓慢，尚具有修复的可能；雌激素影响软骨下骨重建，软骨下骨可能发挥更重要作用。目前尚无系统研究软骨与软骨下骨在雌激素缺乏OA初期代谢变化特点及相互作用规律的报道。预实验结果提示，雌激素缺乏OA初期，软骨下骨的力学生物学特性改变在先，可能是造成软骨发生退变的重要诱发因素。本项目拟采用OVX-OA模型观察并定量分析软骨与软骨下骨变化规律。利用有限元模拟、力学实验、组织形态分析结果揭示软骨下骨改变与软骨退变的相关性，说明软骨下骨的重要作用。同时，采用OVX成骨细胞与正常软骨细胞共培养方法探明雌激素在其中影响及可能机制。本项目希望通过探索软骨下骨在OVX-OA初期的作用与机制，为雌激素缺乏OA的早预防与治疗提供思路与理论依据。

骨关节炎（OA）是常见老年骨科疾病，尤其绝经妇女的发病率极高，远高于同龄男性。由于OA在临床确诊时，软骨已严重损伤，无法保守治疗，最终需要手术医治。OA最主要的特征表现为关节软骨的破坏缺损。软骨下方直接相连的骨骼（软骨下骨）和软骨均是重要的生物活性材料，它们的相互关系近年来引起了学者们的注意。但是，目前人们在OA的诊断和治疗上，并不区分不同类型的OA。而大多数学者在研究软骨下骨对软骨损伤作用时都采用创伤型OA模型，因为其操作方便，且成模较快。创伤型OA模型与绝经妇女OA（OVX-OA）有本质的差别。本项目依据团队前期研究结果推断，OVX-OA的发生发展可能与软骨下骨的代谢改变相关，甚至是重要因素和诊断治疗的靶点。本项目设计了一系列研究，进行了较全面的论证。首先，比较了不同病理原因导致的OA模型中，软骨下骨改变和软骨损伤的相互关系，发现OVX-OA初期的软骨下骨改变和软骨损伤的关系与其它类型OA不一样，软骨下骨的显著流失很可能会造成软骨损伤。进一步针对OVX-OA，通过不同时间点的系统实验研究，定性且定量探讨了软骨下骨重建改变和软骨损伤随时间的演化规律，通过骨与软骨微观结构表征、力学测试、相关性模型分析等手段证实软骨下骨改变和软骨损伤的相关性。同时，设计巧妙的实验，排除了雌激素本身对软骨代谢的影响，证实即使在雌激素影响的背景下，较大程度的软骨下骨的重建改变可以直接导致较大程度的软骨损伤。本项目在软骨下骨影响软骨损伤的机制方面做了深入探索。通过生物信息技术与分子生物学技术相结合，筛选出关键分泌蛋白Sparc与下游AMPK/Foxo3a/NF-κB信号通路，并进行了严谨的验证。这些现象和机制的研究，为临床应用提供了有力的依据。通过本项目的研究，证实了软骨下骨的代谢改变可能是绝经妇女OA发生发展的重要因素，应该成为预防、诊断和早期干预的重要靶点。其中，分泌蛋白Sparc的抑制或下游通路AMPK的激动可能是有效的途径。后续在专利申请到之后，将有步骤的与临床医生去合作转化。

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