肠干细胞向肝脏干细胞转化及向诱导多功能干细胞转化的研究

The liver is a pivotal organ and Liver diseases are important causes of death worldwide. Liver transplantation or primary human hepatocyte (PHH) transplantation is currently the only curative treatment for these diseases at the end stages. However, the demand for liver organs and functional hepatocytes far exceeds the supply of cadaveric livers and liver tissues from living donors. The intestine contains large number stem cells, and the intestine stem cells have been well-studied for isolation and culture. Our study focuses on how to transform intestine stem cells to liver stem cells and induced pluripotent stem cells (iPSC), which would provide new resource for hepatocyte and liver tissue for liver diseases therapy. More importantly, our study show the transformation possibility between different tissue stem cells and the advantage of iPSC derived from tissue stem cells. Our study will help people to understand deeply the plasticity of tissue stem cells.

肝脏是人体重要的器官，肝脏疾病在世界范围内是致死的重要原因。目前，肝移植或原代肝细胞移植是治疗这些肝脏疾病晚期的唯一有效手段。然而，无论是健康肝脏器官还是有功能的肝脏细胞目前都主要来源于捐献者，供远远小于需。肠干细胞数量巨大且分离培养方法成熟，我们致力于把肠干细胞转变为肝脏干细胞和诱导多功能干细胞，为肝脏细胞或肝脏组织提供新的来源，为肝脏疾病的治疗提供新的保障。更重要的是，我们的研究将拓展组织干细胞之间相互转化及组织干细胞向诱导多功能干细胞转化的新领域，加深人们对组织干细胞可塑性的理解和应用。

本项目主要研究肝脏组织干细胞的获得及应用。在课题进展过程中，我们通过对肠、肝脏内源干细胞的分离、诱导及比较研究，发现了诱导肝脏内源干细胞促进肝脏损伤修复治疗肝纤维化的新方法，我们查阅文献发现通过诱导肝脏内源干细胞治疗肝纤维化尚未见报道，延续这个方向有可能实现该领域的重大突破，我们及时调整了研究重心，围绕诱导肝脏内源干细胞促进肝脏损伤修复治疗肝纤维化开展深入研究。本项目的一大研究特色是在对肝组织干细胞及肝纤维化的研究过程中创新性地发现诱导内源肝组织干细胞治疗肝纤维化(Nature Commun， 2017)，拓展了成体干细胞的应用范围和应用方法，为肝纤维化治疗提供了新策略;在对肝纤维化的深入研究中首次提出汇管区血管新生和肝血窦毛细血管化在肝纤维化发生中发挥不同作用的新观念，鉴定出孤儿受体 Tie1 的功能配体 LECT2，揭示了肝纤维化和血管新生的新机制，为肝纤维化肝硬化提供了新的血液诊断分子标志物和治疗靶点(Cell， 2019)。鉴于组织干细胞与肿瘤干细胞的共性存在，本项目同时研究了结直肠癌、胃癌的发生发展调控机制，为区分组织干细胞与肿瘤干细胞提供了理论依据，为肿瘤治疗提供了新靶点。这些研究的部分研究结果发表于Theranostics（2018）、JECCR（2018）、BBRC（2019）等优秀学术期刊。. 在本项目资助下，项目负责人作为通讯作者（含共同通讯）在Cell、Nature Communications、Theranostics、JECCR、BBRC等国际学术期刊发表5篇SCI论文；作为第一发明人申请国内专利4件，国际PCT专利1件。

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