基于溶酶体靶点龙葵碱抗肿瘤多药耐药作用及其机制的研究

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基本信息

  • 批准号：
    81072660
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    28.0万
  • 负责人：
    李霞
  • 依托单位：
    山东大学
  • 学科分类：
    H3505.抗肿瘤药物药理
  • 结题年份：
    2013
  • 批准年份：
    2010
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2011-01-01 至2013-12-31

项目摘要

肿瘤多药耐药(MDR)是化疗失败的主要原因, 逆转和抗耐药是克服肿瘤MDR的策略。药物在溶酶体蓄积是肿瘤耐药的机制之一，耐药细胞溶酶体多且pH下降，弱碱性药物容易蓄积，对靶标为其他细胞器（如细胞核等）的药物产生耐药。然而，当靶标为溶酶体时，因药物在溶酶体的浓度高反而有利于杀伤肿瘤细胞。本课题在前期研究发现龙葵碱SM对MDR肿瘤细胞活性强于敏感细胞的基础上，进一步确证和探讨其抗肿瘤MDR的作用和其靶向溶酶体分布、引起溶酶体膜通透化的细胞死亡通路的机制；并通过对细胞糖基结合蛋白的活性、糖基侧链结构与活性的关系，SM逃避各种MDR外排泵的研究阐明SM增加在耐药细胞的药物吸收的机理，揭示SM抗肿瘤MDR作用特点及机制，为发现抗MDR作用靶点、发展新型抗MDR药物和先导物奠定基础；为抗 MDR 药物结构优化、减毒增效提供实验依据。

结项摘要

肿瘤多药耐药(MDR)是化疗失败的主要原因, 逆转和抗耐药是克服肿瘤MDR的策略。药物在溶酶体蓄积是肿瘤耐药的机制之一，耐药细胞溶酶体多且pH下降，弱碱性药物容易蓄积，对靶标为其他细胞器（如细胞核等）的药物产生耐药。然而，当靶标为溶酶体时，因药物在溶酶体的浓度高反而有利于杀伤肿瘤细胞。Solamargine（SM）是一种活性甾体生物碱化合物，具有特殊的鼠李糖侧链结构的特点，我们研究结果表明，龙葵碱逃避各种MDR外排泵，能够与细胞表面鼠李糖凝集素受体结合，并在酸性的溶酶体中蓄积，增加在耐药细胞的药物吸收，破坏溶酶体膜，诱导肿瘤细胞死亡.本项目的研究成果为发现抗MDR作用靶点、发展新型抗MDR药物和先导物奠定基础；龙葵碱及其类似物的活性、糖基侧链结构与活性的关系的研究成果，为抗 MDR 药物结构优化、减毒增效提供实验依据。

项目成果

期刊论文数量（7）
专著数量（0）
科研奖励数量（1）
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专利数量（0）
Solamargine induces apoptosis associated with p53 transcription-dependent and transcription-independent pathways in human osteosarcoma U2OS cells
Solamargine 在人骨肉瘤 U2OS 细胞中诱导与 p53 转录依赖性和转录非依赖性途径相关的细胞凋亡。
  • DOI：
    10.1016/j.lfs.2010.12.006
  • 发表时间：
    2011-02-14
  • 期刊：
    LIFE SCIENCES
  • 影响因子：
    6.1
  • 作者：
    Li, Xia;Zhao, Ying;Lou, Hongxiang
  • 通讯作者：
    Lou, Hongxiang
基于溶酶体靶点的抗肿瘤细胞多药耐药性
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2011
  • 期刊：
    生命的化学
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    赵江贺;史源;李霞
  • 通讯作者：
    李霞
Dihydroptychantol A, a macrocyclic bisbibenzyl derivative, induces autophagy and following apoptosis associated with p53 pathway in human osteosarcoma U2OS cells
DiHydroptychantol A 是一种大环双苄基衍生物，在人骨肉瘤 U2OS 细胞中诱导自噬和与 p53 通路相关的细胞凋亡。
  • DOI：
    10.1016/j.taap.2010.12.007
  • 发表时间：
    2011-03-01
  • 期刊：
    TOXICOLOGY AND APPLIED PHARMACOLOGY
  • 影响因子：
    3.8
  • 作者：
    Li, Xia;Wu, William K. K.;Lou, Hongxiang
  • 通讯作者：
    Lou, Hongxiang

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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