USP44启动子高甲基化通过调控p53蛋白稳定性促进阴茎癌恶性进展的作用及机制研究

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项目介绍
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基本信息

  • 批准号：
    81902610
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    21.0万
  • 负责人：
    李再尚
  • 依托单位：
    暨南大学
  • 学科分类：
    H1809.肿瘤复发与转移
  • 结题年份：
    2022
  • 批准年份：
    2019
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2020-01-01 至2022-12-31

项目摘要

The inguinal lymph node metastasis of penile cancer is the most important factor for treatment and survival. However, the molecular mechanism of lymph node metastasis has not been reported yet. Five different biological characteristics of cell lines which provide experimental basis were previously successfully established. mRNA-seq, Western-Blot and qRT-PCR showed that the decreased expression of USP44 was regulated by promoter methylation and involved in lymph node metastasis. Our primary investigations also showed that decreased expression of USP44 promotes the degradation of p53 ubiquitin, which further affects the biological characteristics of penile cancer cells, such as EMT, dryness and chemosensitivity. In this proposal, we planned to study the function and mechanisms of USP44 and its promoter methylation on the progression of penile carcinoma through regulating p53 protein stability by multidisciplinary, multidimensional and multimodel technology. This study is expected to elucidate the mechanism of metastasis of penile cancer at the molecular level, and provide theoretical basis for predicting markers and afford a new approach therapy for lymph node metastasis of penile cancer.
阴茎癌淋巴结转移是决定治疗及预后的关键因素。目前，阴茎癌淋巴结转移的分子机制研究尚处于空白阶段。我们将前期成功构建5株不同生物特性的细胞株作为实验基础。通过配对的阴茎癌原发灶组织与癌旁组织RNA-seq，Western-Blot及qRT-PCR检测发现USP44在阴茎癌中低表达，受启动子甲基化调控且参与淋巴结转移。初步实验提示USP44低表达促进p53蛋白泛素降解，进而影响阴茎癌细胞EMT、肿瘤细胞干性、化疗敏感性等生物学特性。本研究将运用多学科、多层面、多模型的技术全面阐明USP44启动子甲基化调控p53蛋白稳定性而发挥抑癌作用的具体分子机制。有望从分子水平阐释阴茎癌淋巴结转移机制，为隐匿性/早期转移性阴茎癌患者提供可能的预测标志物，为后续治疗方案的选择提供参考证据，为寻找潜在的治疗靶点提供理论依据。

结项摘要

项目背景：阴茎癌淋巴结转移是决定治疗及预后的关键因素。目前，阴茎癌淋巴结转移的分子机制研究尚处于空白阶段。.研究内容：体内、外实验明确USP44在阴茎癌中表达情况及USP44 对阴茎癌细胞生物学功能的调控；mRNA-seq, Western-Blot等实验明确阴茎癌细胞中USP44表达的甲基化调控机制及USP44调控阴茎癌发生发展的具体分子机制。.重要结果：USP44可能是阴茎癌的潜在抑癌基因。初步体内、外实验提示USP44低表达与阴茎癌的生长及侵袭转移有关。随后研究发现阴茎癌中USP44表达下调可能与其启动子区高甲基化有关。.项目研究证实：USP44mRNA和蛋白表达水平在阴茎癌细胞中显著低于正常细胞，且与其启动子区甲基化水平呈显著负相关，采用去甲基化药物5-Aza处理，可降低USP44启动子区甲基化水平和促进其表达。过表达USP44可显著抑制阴茎癌细胞增殖、迁移、侵袭能力，而敲低USP44则呈相反的作用。Co-IP/MS分析发现USP44可与鸟嘌呤核苷酸从头合成的关键酶IMPDH2相互结合，且抑制IMPDH2表达，采用蛋白酶体抑制剂MG132可逆转USP44对IMPDH2表达的影响。质谱检测发现，USP44显著减少阴茎癌细胞ATP和GTP含量。以上结果提示，USP44可能通过稳定E3连接酶对IMPDH2的降解，从而抑制鸟嘌呤核苷酸从头合成，抑制阴茎癌的进展。.关键数据及其科学意义：本研究将运用多学科、多层面、多模型的技术全面阐明USP44启动子甲基化调控的具体方式而发挥抑癌作用的具体分子机制。有望从分子水平阐释阴茎癌淋巴结转移机制，为隐匿性/早期转移性阴茎癌患者提供可能的预测标志物，为后续治疗方案的选择提供参考证据，为寻找潜在的治疗靶点提供理论依据。

项目成果

期刊论文数量（8）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（3）
Can American Joint Committee on Cancer prognostic groups be individualized in patients undergoing surgery for Stage IV invasive upper tract Urothelial Carcinoma?
美国癌症联合委员会能否对接受 IV 期浸润性上尿路尿路上皮癌手术的患者进行个体化预后分组？
  • DOI：
    10.7150/jca.50417
  • 发表时间：
    2021
  • 期刊：
    Journal of Cancer
  • 影响因子：
    3.9
  • 作者：
    Li Z;Li X;Liu Y;Fang J;Zhang X;Xiao K
  • 通讯作者：
    Xiao K
A Novel Nomogram for Predicting the Survival of Patients with Invasive Upper Tract Urothelial Carcinoma.
预测浸润性上尿路尿路上皮癌患者生存的新型列线图
  • DOI：
    10.7150/jca.50419
  • 发表时间：
    2021
  • 期刊：
    Journal of Cancer
  • 影响因子：
    3.9
  • 作者：
    Li Z;Li X;Li Y;Liu Y;Du P;Liu Z;Xiao K
  • 通讯作者：
    Xiao K
Development and Validation of a Nomogram for the Prediction of Inguinal Lymph Node Metastasis Extranodal Extension in Penile Cancer.
预测阴茎癌腹股沟淋巴结转移结外扩展的列线图的开发和验证
  • DOI：
    10.3389/fonc.2021.675565
  • 发表时间：
    2021
  • 期刊：
    Frontiers in oncology
  • 影响因子：
    4.7
  • 作者：
    Wu C;Li Z;Guo S;Zhou F;Han H
  • 通讯作者：
    Han H
Pelvic Lymph Node Dissection in Penile Cancer With Inguinal Lymph Node Extranodal Extension: A Multicenter Experience.
阴茎癌伴腹股沟淋巴结结外扩展的盆腔淋巴结清扫术：多中心经验
  • DOI：
    10.3389/fsurg.2021.644273
  • 发表时间：
    2021
  • 期刊：
    Frontiers in surgery
  • 影响因子：
    1.8
  • 作者：
    Li ZS;Han H;Deng CZ;Li YH;Wu C;Chen P;Liu ZW;Qin ZK;Zhou FJ
  • 通讯作者：
    Zhou FJ
Radiotherapy plus chemotherapy versus chemotherapy alone in penile cancer patients with extracapsular nodal extension after inguinal lymph node surgery: a multi-institutional study
腹股沟淋巴结手术后出现囊外淋巴结扩展的阴茎癌患者放疗加化疗与单独化疗的比较：一项多机构研究
  • DOI：
    10.1007/s00345-020-03179-y
  • 发表时间：
    2020-04
  • 期刊：
    World Journal of Urology
  • 影响因子：
    3.4
  • 作者：
    Li Zai-Shang;Li Xue-Ying;Wang Bin;Chen Peng;Li Xiang;Augusto Ornellas Antonio;Qin Zi-Ke;Liu Zhuo-Wei;Li Yong-Hong;Han Hui;Zhou Fang-Jian
  • 通讯作者：
    Zhou Fang-Jian

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其他文献

CK2抑制剂四溴肉桂酸对前列腺癌细胞增殖及周期的影响
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2013
  • 期刊：
    现代泌尿外科杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    李再尚;周芳坚;李本义;韩辉
  • 通讯作者：
    韩辉

其他文献

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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