新结构类型噁唑烷酮类抗菌药物的设计、合成与构效关系研究

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81172922
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    60.0万
  • 负责人：
    杨玉社
  • 依托单位：
    中国科学院上海药物研究所
  • 学科分类：
    H3401.合成药物化学
  • 结题年份：
    2015
  • 批准年份：
    2011
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2012-01-01 至2015-12-31

项目摘要

利奈唑胺（2009年销售额达11.4亿美元）是第一代也是唯一一个噁唑烷酮类抗多药耐药菌药物，对临床治疗由多药耐药性革兰氏阳性菌引起的感染性疾病具有重要意义。但已有细菌（葡萄球菌，肠球菌）对利奈唑胺耐药的报道。因此，克服利奈唑胺耐药性已成为国际上开发第二代噁唑烷酮类药的动力和必须解决的关键科学问题。在10余年研究工作的基础上，2010年我们发现了一些新的先导化合物，它们不仅对MRSA,MRSE,PRSP等高度有效，而且对利奈唑胺耐药的金黄色葡萄球菌，表皮葡萄球菌，粪肠球菌和屎肠球菌同样有很高的抗菌活性。本课题将以这些化合物为先导，合成100个新化合物，进行结构优化，研究其构效关系，构代关系及初步的构毒关系，争取发现1-2个对利奈唑胺耐药菌高度有效，代谢性质优良，毒性低的候选化合物，为最终开发出拥有我国自主知识产权的第二代噁唑烷酮药物奠定坚实的知识基础。

结项摘要

细菌耐药的产生和蔓延已经构成严重的公共卫生危机，开发具有全新作用机制的抗菌药物是当务之急。2000年上市的利奈唑胺是第一代噁唑烷酮类抗菌药物，它具有全新作用机制，临床治疗由多药耐药性革兰氏阳性菌引起的感染性疾病十分有效。但使用10余年后，少部分葡萄球菌，肠球菌对利奈唑胺出现了耐药性，因此，克服利奈唑胺耐药性已成为国际上开发第二代噁唑烷酮类药的动力和必须解决的关键科学问题。我们在前期10余年研究工作的基础上，2010年发现了一类结构新颖的噁唑烷酮先导化合物，它们不仅对MRSA等高度有效，而且对利奈唑胺耐药的革兰氏阳性菌同样有很高的抗菌活性。.本课题以这些化合物为先导，设计、合成三大类共计123个新目标化合物，通过深入研究其构效关系，构代关系及初步的构毒关系，发现了极具开发前景的候选药物YG-056SP（PCT/CN2013/090410）。YG-056SP对MRSA、MRSE、PRSP、肠球菌是利奈唑胺的2-4倍，体内抗MRSA活性是利奈唑胺的2倍。更重要的是YG-056SP对利奈唑胺耐药菌同样表现出很高的抗菌活性，优于其它已报道的同类化合物，这就为临床上解决利奈唑烷耐药性问题提供了有力武器。YG-056SP理化性质好，大鼠、犬体内药代动力学性质优异，半衰期和AUC，体内外抗菌活性均优于利奈唑烷，预示着它有可能实现剂量更低且每日1 次的理想治疗方案。YG-056SP安全性好，不抑制P450酶主要亚型和hERG K+通道，遗传毒性为阴性，更重要的是大鼠21天亚急性毒耐受性良好。YG-056SP做为第二代噁唑烷酮候选药物，已转让给浙江巨泰药业有限公司，目前正在进行临床前研究，预计2017年申报临床。.本研究发表高水研究论文3篇，申请国内和PCT专利个一项，其中PCT专利提交了欧美日，韩国，印度，澳大利亚等。培养博士2名。总之本研究按计划全面完成预期目标，并取得理想的结果。.总之，本研究为最终开发出拥有我国自主知识产权的创新药物，为战胜革兰氏阳性菌药性奠定坚实知识基础。

项目成果

期刊论文数量（3）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Synthesis and biological evaluation of novel benzoxazinyl-oxazolidinones as potential antibacterial agents
新型苯并恶嗪基恶唑烷酮类潜在抗菌剂的合成及生物学评价
  • DOI：
    10.1016/j.bmcl.2013.05.023
  • 发表时间：
    2013-07-01
  • 期刊：
    BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS
  • 影响因子：
    2.7
  • 作者：
    Guo, Bin;Fan, Houxing;Yang, Yushe
  • 通讯作者：
    Yang, Yushe
Solubility-Driven Optimization of (Pyridin-3-yl) Benzoxazinyl-oxazolidinones Leading to a Promising Antibacterial Agent
(吡啶-3-基)苯并恶嗪基恶唑烷酮的溶解度驱动优化可产生有前景的抗菌剂
  • DOI：
    10.1021/jm4000598
  • 发表时间：
    2013-03-28
  • 期刊：
    JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY
  • 影响因子：
    7.3
  • 作者：
    Guo, Bin;Fan, Houxing;Yang, Yushe
  • 通讯作者：
    Yang, Yushe

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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