基于prion构象转变的分子机理设计和发现调控朊蛋白错误折叠和聚集的小分子和肽类抑制剂

Prion diseases are a group of serious neurodegenerative diseases caused by prion misfolding and aggregation. At present, there are still no effective therapeutic strategy. Aiming at the drawbacks of anti-prion drug development strategy, this project will combine various molecular dynamics simulation, drug design and biological activity evaluation methods to find anti-prion compounds and peptides with clear mechanism and target from three aspects: (1) to stablize natural conformation of prion, (2) to disaggregate or re-model PrPSc or (3) to simulate the function of protective mutations based on the prion pathogenesis. At the same time, by considering the fail reasons of the present anti-prion therapeutic strategy，this project will also pre-evaluate the ADMET properties based on several computational methods in the drug discovery and design, to provide the high quality candidates and increase the successful rate of drug research. The obtained results of this project will provide foundation for searching effective medicine and reasonable therapeutic strategy to cure and fight against prion diseases. It also has important theory and application value for preventing and treating the amyloid-related diseases with similar pathogenesis.

朊病毒病是由朊蛋白的错误折叠和聚集引起的一类严重的神经退行性疾病，目前没有有效的治疗措施。本项目研究针对现在抗朊病毒药物研发策略存在的缺陷，以朊病毒病发生的分子机制为导向，拟结合多种分子模拟、药物设计手段和多种分析和生物活性测定方法从以下三个方面（1）稳定朊蛋白的天然构象；（2）解聚或重新模拟PrPSc; (3)模拟其保护性突变的功能，发现作用机制清楚、作用靶标明确的具有抗朊病毒活性的化合物和多肽类抑制剂。同时，结合现有抗朊病毒药物研发失败的原因，本项目研究还将在药物发现和设计过程中，提前结合多种AMDET性质计算方法评价和预测候选化合物的药代动力学性质，为抗朊病毒药物研发提供高质量的候选化合物，增加药物研发的成功率。本项目研究得到的结果将为寻找有效的治疗和抗击朊病毒病的药物以及合理的治疗策略奠定有价值的物质基础，对于预防、治疗发病机理相似的淀粉样变病也具有重要的理论和实际应用价值。

本项目针对目前发病机制不明确且仍无药可医的朊病毒病，首先基于多尺度长时间分子动力学模拟结合聚类、马尔科夫状态模型等多种构象分析手段获得朊蛋白球状域PrP90-231及关键片段PrP127-147的错误折叠和聚集的分子机理以及形成的错误折叠结构。得到的结果表明α2 C-端在朊蛋白早期错误折叠过程中扮演着非常重要的作用，可作为治疗朊病毒病潜在的药物靶点。进一步通过分子动力学模拟的方法研究几个已经报道的能够特异性结合在PrPC “hot spot” 区的antiprion小分子抑制剂特异性稳定朊蛋白的机理。我们发现特异性结合的小分子稳定PrPC构象的机理可以分为三类：（1）既稳定朊蛋白柔性α2 C-端，又稳定疏水核心；（2）特异性稳定朊蛋白疏水核心；（3）与PrPC “Hot spot”区具有非常高的亲和力，从而稳定PrPC。然后在此基础上结合虚拟筛选和荧光淬灭、硫黄素T荧光实验以天然朊蛋白为靶标发现能够稳定朊蛋白天然构象的小分子。发现5个化合物可以与朊蛋白形成稳定的结合，其中化合物3253-0207的结合能力最强，硫黄素T荧光实验表明化合物3253-0207在20μM时完全抑制了朊蛋白聚集。通过探讨天然产物抑制朊蛋白聚集的能力，发现了两类能够抑制朊蛋白聚集的天然产物，白藜芦醇和EGCG的衍生物；最后基于朊蛋白关键片段聚集的分子机理及识别的关键相互作用，以β1片段作为出发点，设计发现能够破坏聚集过程中的关键相互作用并抑制朊蛋白聚集的肽类抑制剂，发现3个肽具有很好的抑制能力，将会对其进行进一步的设计和改造。结合该项目的完成，发表SCI 论文12篇，分别发表在化学和生物学领域的权威期刊如ACS Chemical Neuroscience，Journal of Chemical Information and Modeling，Physical Chemistry Chemical Physics等上。本项目研究得到的结果可以为寻找有效的治疗和抗击朊病毒病的药物以及合理的治疗策略奠定有价值的物质基础，对于预防、治疗发病机理相似的淀粉样变病也具有重要的理论和实际应用价值。

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