皮质酮通过激活睾丸巨噬细胞AMPK活性而维持其免疫抑制功能并改善睾丸炎的分子机制

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基本信息

  • 批准号：
    81901466
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    21.0万
  • 负责人：
    王明
  • 依托单位：
    郑州大学
  • 学科分类：
    H0403.男性生殖系统炎症与感染
  • 结题年份：
    2022
  • 批准年份：
    2019
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2020-01-01 至2022-12-31

项目摘要

Testicular macrophages (TM) play a central role in maintaining testicular immune privilege and protecting spermatogenesis. Corticosterone from testicular interstitial fluid can polarize and sustain immunosuppressive phenotype and function of TM, but the underlying molecular mechanisms are still elusive. Our recent results suggested that AMP-activated protein kinase (AMPK), a key factor, involved in promoting oxidative phosphorylation (OXPHOS) of TM, contributes to TM polarization and immunosuppressive function maintenance. Consistent with TM, corticosterone-induced macrophages are shown similar metabolic pathway, phenotype and function. Inhibition of AMPK activity could change their metabolic pathway and function. Therefore, the hypothesis is that corticosterone mediates TM phenotype and function by regulating the AMPK activity to maintain OXPHOS status. In this study, 1）RNA-Seq and Seahorse XFe-96 Analyzers are used to probe the influence of corticosterone to TM AMPK activity, OXPHOS status, as well as its phenotype and function; 2）mice orchitis model is established to investigate if corticosterone treatment could ameliorate orchitis by increasing M2 macrophages in testis. This study integrates the influence of corticosterone to TM metabolic pathway with its phenotype and function, which could provide a new avenue for the development of innovative therapeutics for orchitis patients.
睾丸巨噬细胞（TM）在维持睾丸免疫豁免、保护精子生成方面发挥重要作用。睾丸间质液中的皮质酮是诱导和维持TM免疫抑制表型和功能的重要分子，但相关机制尚缺乏报道。申请人近期研究结果提示：腺苷酸依赖蛋白激酶（AMPK）可通过促进TM的氧化磷酸化途径增强其向M2极化，是维持TM免疫抑制功能的关键蛋白。皮质酮诱导的巨噬细胞在代谢途径、表型和功能方面与TM一致；抑制AMPK活性可改变二者的代谢途径和功能。因此我们推测：皮质酮可通过激活AMPK促进TM的氧化磷酸化途径，从而维持其表型和功能。本研究拟通过：1）RNA-seq、细胞能量代谢检测等方法明确皮质酮对TM的AMPK活性、氧化磷酸化途径及其表型和功能影响的分子机制；2）构建小鼠睾丸炎模型，观察皮质酮治疗是否可以提高M2型TM比例以促进睾丸炎的恢复。本研究首次将皮质酮对TM的代谢途径的影响与其表型和功能相结合，为睾丸炎的临床治疗提供新思路。

结项摘要

哺乳动物睾丸是具有特殊的免疫环境的免疫豁免器官。睾丸支持细胞的紧密连接形成的血睾屏障和局部的免疫抑制环境可有效抵御系统性免疫反应对生殖细胞的攻击，从而保护精子的生成和运输。睾丸巨噬细胞（TM）是睾丸中数量最多的免疫细胞，占睾丸总免疫细胞的80%以上对维持睾丸免疫豁免中发挥重要作用。前期研究表明，睾丸间质液中的皮质酮在TM免疫抑制表型和功能的维持过程中发挥主要作用，但具体的分子机制仍不清楚。.本项目重点探索了皮质酮维持TM免疫抑制表型和功能的分子机制，以及皮质酮治疗是否能够帮助睾丸炎的恢复?我们的实验结果发现：①皮质酮显著提高了BMDM的AMPK途径的激活。②皮质酮维持TM的有氧氧化为主的代谢表型③皮质酮依赖AMPK途径介导TM免疫抑制细胞因子的产生④皮质酮加速尿路致病性大肠杆菌（UPEC）介导的附睾睾丸炎的好转⑤AMKP抑制剂compound C则加重睾丸炎的程度。.本项目最终证明了皮质酮可以通过激活AMPK维持TM的有氧氧化途径而促使其发挥M2表型和免疫抑制功能，从而在睾丸免疫豁免和睾丸炎中起重要作用。本研究首次探讨了皮质酮对巨噬细胞AMPK活性和代谢途径的影响，这为TM在生理情况下如何维持睾丸免疫豁免提供新思路，以及为睾丸炎的男性不育患者如何通过调节TM代谢途径和功能而促进炎症好转提供新的治疗策略和参考。

项目成果

期刊论文数量（2）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Corticosterone Enhances the AMPK-Mediated Immunosuppressive Phenotype of Testicular Macrophages During Uropathogenic Escherichia coli Induced Orchitis.
皮质酮增强泌尿道致病性大肠杆菌引起的睾丸炎期间睾丸巨噬细胞的 AMPK 介导的免疫抑制表型
  • DOI：
    10.3389/fimmu.2020.583276
  • 发表时间：
    2020
  • 期刊：
    Frontiers in immunology
  • 影响因子：
    7.3
  • 作者：
    Zhang Z;Jiang Z;Zhang Y;Zhang Y;Yan Y;Bhushan S;Meinhardt A;Qin Z;Wang M
  • 通讯作者：
    Wang M
Two populations of self-maintaining monocyte-independent macrophages exist in adult epididymis and testis
成人附睾和睾丸中存在两个自我维持的单核细胞依赖性巨噬细胞群
  • DOI：
    10.1073/pnas.2013686117
  • 发表时间：
    2021-01-05
  • 期刊：
    PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA
  • 影响因子：
    11.1
  • 作者：
    Wang, Ming;Yang, Yalong;Bhushan, Sudhanshu
  • 通讯作者：
    Bhushan, Sudhanshu

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其他文献

三种松树内生真菌的分离鉴定及其对红脂大小蠹伴生真菌的拮抗作用
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  • 发表时间：
    2022
  • 期刊：
    微生物学通报
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  • 作者：
    闫鹏勇;顾颖;马安凯;王明;付宁宁;王立祥;任利利;卢志恒;骆有庆
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  • 通讯作者：
    王明

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
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