磷酸酶SCP4介导BMP信号通路对骨骼发育的调控作用及机制研究

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基本信息

  • 批准号：
    31571447
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    65.0万
  • 负责人：
    冯新华
  • 依托单位：
    浙江大学
  • 学科分类：
    C0702.细胞信号转导
  • 结题年份：
    2019
  • 批准年份：
    2015
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2016-01-01 至2019-12-31

项目摘要

Bones mainly develop through endochondral ossification in the bone system, during which the BMP/Smad signaling plays an indispensable role. The applicant has found for the first time that CTDSPL2/SCP4, a member of the FCP/SCP family, can specifically decrease the phosphorylation in the C-terminal SXS motif of Smad1/5/8, thereby inhibiting BMP signaling. Preliminary studies have also found that mice with deletion of the SCP4 gene (SCP4-/-) die at birth from suffocation, with apparent cardiopulmonary agenesis and bone dysplasia (including small body size, short limbs, delayed skull ossification, and abnormal development of chest ribs). These aberrant bone phenotypes are closely related to entochondrostosis abnormity. Aiming at further clarifying the precise mechanism by which SCP4 affects endochondral ossification through BMP signaling and bone development, the applicant seeks to establish a conditional SCP4 knockout mouse model. Cartilage-specific knockout (Col2a1-CreERT2) of SCP4 will make it possible to comprehensibly analyze the phenotype of bone system and the underlying mechanisms for embryonic and postnatal bone development. This work will consummate the working model of BMP signaling in bone development, and also provide a foundation for therapies of bone diseases and skeletal disorders.
在骨骼系统中，大多数骨是以软骨内成骨的方式发育而来的。BMP/Smad信号通路对软骨内成骨过程具有不可或缺的作用。申请人首次发现FCP/SCP家族成员CTDSPL2/SCP4能够特异性降低Smad1/5/8磷酸化水平，抑制BMP信号通路。同时，前期研究发现，SCP4基因敲除（SCP4-/-）的新生小鼠因呼吸障碍窒息而亡，心肺发育不全，同时具有明显偏小体型、肢体短小、头颅骨化迟缓、胸肋骨发育异常等表型。这些骨骼异常的表型与软骨内成骨发育异常密切相关。为进一步明确SCP4如何通过BMP信号通路影响软骨内成骨，导致骨骼发育异常，申请人拟构建SCP4条件性基因敲除小鼠模型，联合软骨细胞特异性Cre小鼠（Col2a1-CreERT2转基因小鼠），从胚胎骨骼发育和生后骨骼发育全面分析骨骼系统表型及其可能的作用机制。本项目不仅能完善BMP信号通路，也为生物靶向治疗骨骼系统疾病提供了更精确的靶标。

结项摘要

BMP/Smad信号通路在骨骼形成，发育及其维持中发挥不可或缺的作用。我们前期的工作发现FCP/SCP家族成员CTDSPL2/SCP4能够特异性降低Smad1/5/8磷酸化水平，抑制BMP信号通路。SCP4基因全身敲除（SCP4-/-）的小鼠具有明显偏小体型、肢体短小、头颅骨化迟缓、胸肋骨发育异常等表型。这些骨骼异常的表型与软骨内成骨发育异常密切相关。因此在此项目中，我们继续深入地研究了SCP4的新功能和机制。我们首先通过构建SCP4条件性基因敲除小鼠模型，并与软骨细胞特异性Cre小鼠（Col2a1-CreERT2转基因小鼠）繁殖，成功的获得了软骨特异性敲除SCP4小鼠。我们发现SCP4的敲除在小鼠胚胎发育早期就已经表现出发育异常和滞后的现象。比如在胚胎E16.5天的SCP4条件敲除小鼠已经表现为头骨，髌骨和脊椎发育延缓现象。在该小鼠中，我们还进一步证实了SCP4在胚胎软骨细胞中以及成体软骨细胞中的确可以通过去磷酸化SMAD1/5/8从而抑制BMP信号。此外我们还发现SCP4在糖异生以及上皮间充质转化过程中也发挥着重要的作用，并阐述了其调控的新机制。通过此项目的开展我们进一步明确了SCP4可以在软骨内成骨过程中通过BMP信号通路影响骨发育并且拓宽了对SCP4磷酸酶在其他组织中的功能。本项目的开展不但完善了BMP信号通路，而且为生物靶向治疗骨骼系统疾病提供了更精确的靶标。

项目成果

期刊论文数量（13）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Loss of alpha-Tubulin Acetylation is Associated with TGF-beta-induced Epithelial-Mesenchymal Transition.
α-微管蛋白乙酰化的丧失与 TGF-β 诱导的上皮间质转化有关。
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2016
  • 期刊：
    J Biol Chem
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Gu Shuchen;Liu Yanjing;Zhu Bowen;Ding Ke;Yao Tso-Pang;Chen Fenfang;Zhan Lixing;Xu Pinglong;Ehrlich Marcelo;Liang Tingbo;Lin Xia;Feng Xin-Hua
  • 通讯作者：
    Feng Xin-Hua
Tumor suppressor bromodomain-containing protein7 cooperates with Smads to promote transforming growth factor-b responses
含溴结构域肿瘤抑制蛋白 7 与 Smad 协同促进转化生长因子-b 反应
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2017
  • 期刊：
    Oncogene
  • 影响因子：
    8
  • 作者：
    Liu Ting;Zhao Meiling;Liu Jinquan;He Zhou;Zhang Ye;You Han;Huang Jun;Lin Xia;Feng Xin-Hua
  • 通讯作者：
    Feng Xin-Hua
STAT3 selectively interacts with Smad3 to antagonize TGF-β signalling.
STAT3 选择性地与 Smad3 相互作用以拮抗 TGF-β 信号传导
  • DOI：
    10.1038/onc.2015.446
  • 发表时间：
    2016-08-18
  • 期刊：
    Oncogene
  • 影响因子：
    8
  • 作者：
    Wang G;Yu Y;Sun C;Liu T;Liang T;Zhan L;Lin X;Feng XH
  • 通讯作者：
    Feng XH
C-terminal domain small phosphatase-like 2 promotes epithelial-to-mesenchymal transition via Snail dephosphorylation and stabilization.
C 端结构域小磷酸酶样 2 通过 Snail 去磷酸化和稳定化促进上皮细胞向间质细胞的转变。
  • DOI：
    10.1098/rsob.170274
  • 发表时间：
    2018-04
  • 期刊：
    Open biology
  • 影响因子：
    5.8
  • 作者：
    Zhao Y;Liu J;Chen F;Feng XH
  • 通讯作者：
    Feng XH
Regulation of p27(Kip1) phosphorylation and G1 cell cycle progression by protein phosphatase PPM1G
蛋白磷酸酶 PPM1G 对 p27(Kip1) 磷酸化和 G1 细胞周期进程的调节
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2016
  • 期刊：
    American Journal of Cancer Research
  • 影响因子：
    5.3
  • 作者：
    Sun Chuang;Wang Gaohang;Wrighton Katharine H.;Lin Han;Zhou Songyang;Feng Xin-Hua;Lin Xia
  • 通讯作者：
    Lin Xia

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    华咏梅;廖崇珊;冯新华
  • 通讯作者：
    冯新华

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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