受体介导211At-depreotide靶向治疗非小细胞肺癌的基础研究

Nuclide labeling somatostatin analogues for treatment of receptor-mediated endocytosis is a research focus in the small cell lung cancer (NSCLC), but the right targeted drug research and development is difficulty. Targeted drugs made up of nuclide and somatostatin analogues, we early to have independent synthetic new somatostatin analogue depreotide; Through double functional chelating agent explore nuclide indirect markers; 188Re has been using the beta tag depreotide to carry out a preliminary study on the targeted treatment of NSCLC. Because alpha shorter, higher energy range, more suitable for targeting therapy of NSCLC in theory, so we proposed on the basis of alpha receptor mediated 211At targeted treatment of NSCLC. We use double functional chelating agent alpha nuclide and somatostatin analogue depreotide coupling form of new targeted drugs; In validation under the premise of its safety, and beta nuclide targeting drug contrast research, comprehensive considering efficacy and safety to determine its advantages, and explore suitable radionuclides used dose. This study for molecular targeted therapy provides a new way of NSCLC.

核素标记生长抑素类似物进行的受体介导靶向治疗是非小细胞肺癌（NSCLC）的研究热点，但合适的靶向药物研发是难点。靶向药物由核素和生长抑素类似物构成，我们前期已自主合成新型生长抑素类似物depreotide;已通过双功能螯合剂探索核素间接标记；已使用β核素188Re标记depreotide开展靶向治疗NSCLC初步研究。由于α射线射程更短、能量更高，理论上更适合NSCLC的靶向治疗，因此我们拟进行基于α射线的受体介导211At靶向治疗NSCLC研究。我们通过双功能螯合剂进行α核素和生长抑素类似物depreotide的偶联形成新的靶向药物；在验证其安全性的前提下，和β核素靶向药物对比研究，综合考虑疗效和安全性以确定其优势，并探索合适的放射性核素使用剂量。本研究为NSCLC的分子靶向治疗研究提供新途径。

肺癌是目前全世界癌症死亡的主要原因之一，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占约80%。近年来，多肽受体放射性核素治疗（PRRT）已被开发为癌症的新治疗策略，特别是对转移性神经内分泌肿瘤。Octreotide是目前用于治疗神经内分泌肿瘤（NETs）的生长抑素（SST）类似物，它对生长抑素受体-2（SSTR2）具有高结合亲和力，该受体在非小细胞肺癌细胞中也过表达。α粒子At-211是一种有前途的放射性核素，具有适用于靶向抗癌疗法的适当的物理和化学性质。为了获得可用于治疗NSCLC的新型试剂，我们首次提出并研究了211At-octreotide作为靶向性放射性核素治疗NSCLC的潜力。事实上，后续的实验结果也确实证实了我们的猜想。通过直接和间接标记方法合成了211At-octreotide。直接标记法更快捷方便，但可能伴随着后续研究的不稳定性。间接标记方法的产率也是可接受的，并且产物在正常昆明小鼠血清中是稳定的。因此，后续实验中均采用间接标记方法。体内生物分布实验表明211At-octreotide在肺、脾、胃和肠中比在其他组织中显示出更高的摄取。全身放射性摄取最高的脏器是脾脏。肺部的放射性摄取注射后0.5小时为4.09 ± 0.98％ID/g，注射后1小时为3.44 ± 0.88％ID/g。注射后24小时在所有组织中均观察到低水平的放射性摄取。为了评估211At-octreotide的治疗效果，我们首先通过HE染色来分析肿瘤切片。与PBS和未标记的octreotide组相比，标记的octreotide在抑制肿瘤细胞方面更有效。但是我们没有观察到740 KBq和370 KBq处理组之间的明显差异（0.05 <P <0.1）。因此，我们进一步进行了TUNEL测定以检测细胞凋亡。测定结果揭示了放射性配体处理组中凋亡细胞显著增加，而且呈现明显的辐射剂量依赖，但其详细的线性关系仍需进一步研究。与用未标记的octreotide（5.27％）和PBS（3.57％）处理组相比，用20 μCi和10 μCi放射性配体处理后分别将凋亡细胞的百分比提高到了74.33％和64.67％。结果表明，211At-奥曲肽可以明显诱导NSCLC细胞凋亡，为211At的短程放疗提供了证据。这些有希望的临床前结果表明211At-octreotide值得进一步研究作为NSCLC的新的替代治疗。

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