从"聪明基因"NR2B途径探讨α2肾上腺素受体激动剂对血管性痴呆大鼠认知功能的调节作用

结题报告

项目介绍

AI项目解读

基本信息

批准号：
81100873
项目类别：
青年科学基金项目
资助金额：
23.0万
负责人：
何治
依托单位：
三峡大学
学科分类：
H0906.脑血管结构、功能异常及相关疾病
结题年份：
2014
批准年份：
2011
项目状态：
已结题
起止时间：
2012-01-01 至2014-12-31

项目参与者：
余旻；王婷；张瑞涛；陈超；任东明；游艳；胡敏；姚岚；
关键词：
NR2B 聪明基因 α2肾上腺素受体激动剂血管性痴呆

项目摘要

血管性痴呆（VD）发病率在中国等亚洲国家一直居高不下，寻找能有效防治VD的新途径和新药物具有重要的临床和社会意义。本项目前期工作发现：1）α2肾上腺素受体激动剂对氧糖剥夺的海马和皮层神经细胞有保护作用；2）VD大鼠学习记忆功能受损，海马LTP受到抑制，同时NMDA受体调节性亚基"聪明基因"NR2B表达下调。但α2肾上腺素受体激活对脑缺血的后遗症-VD是否有调节作用目前未有深入研究。已有报道表明，α2肾上腺素受体对NR2B有调节作用，故本研究拟以"聪明基因"为切入点，建立VD大鼠模型，观察α2肾上腺素激动剂对VD大鼠学习记忆、海马Schaffer-CA1通路LTP、海马CA1区NR2B和ERK2表达及相关信号通路的影响，以验证α2受体激动剂在慢性脑缺血时通过影响NR2B而改善VD大鼠学习记忆能力的假说。本项目的研究成果将为缺血性脑血管疾病后遗症的防治提供新的思路和途径，有潜在临床应用价值。

结项摘要

血管性痴呆（VD）发病率在中国等亚洲国家一直居高不下，寻找能有效防治VD的新途径和新药物具有重要的临床和社会意义。本研究以NR2B为切入点，建立VD大鼠模型，观察α2肾上腺素激动剂可乐定对VD大鼠学习记忆、海马Schaffer-CA1通路LTP、海马CA1区NMDA受体各亚单位和ERK2表达及相关信号通路（CREB、NF-κB p65）的影响，以验证α2受体激动剂在脑缺血时通过影响NR2B而改善VD大鼠学习记忆能力的假说。. 实验结果表明，α2-肾上腺素受体激动剂可乐定能改善脑缺血再灌注引起的神经损伤，而且是通过肾上腺素受体介导，其机制在皮层与上调脑缺血时Phospho-NR1表达水平，下调脑缺血时Phospho-NR2B和NR2A蛋白表达水平有关，可能是通过ERK和CREB信号途径发挥作用；在海马与上调Phospho-NR1和Phospho-NR2A表达水平，下调NR2A蛋白表达水平有关系，但ERK和CREB信号途径不参与此作用。α2受体激动剂可乐定能改善脑缺血大鼠学习记忆能力，而且此效应能被α2受体拮抗剂育亨宾逆转，表明这种效应是通过α2受体途径介导的；另外，NR2B拮抗剂ifenprodil、MEK拮抗剂PD184352亦能逆转可乐定改善脑缺血大鼠学习记忆能力效应，且免疫印迹实验结果显示非磷酸化和磷酸化NR2B、ERK、CREB蛋白表达在此过程中均发生了变化，表明NR2B、ERK、CREB相关信号通路参与了可乐定的此种效应。. 本项目初步阐明了α2-肾上腺素受体激动剂可乐定对脑缺血的保护作用的分子机制，并在国际上首次发现α2受体激动剂可乐定能改善脑缺血大鼠学习记忆能力，并且阐明其效应是通过α2受体途径介导的，NR2B、ERK、CREB相关信号通路参与此调节作用。本实验发现对寻找新的抗脑缺血和血管性痴呆药物和作用靶点有着积极的理论意义，本项目的研究成果将为缺血性脑血管疾病后遗症的防治提供新的思路和途径，有潜在临床应用价值。. 受该项目资助，目前已发表相关论文10篇，其中SCI收录论文2篇（累计影响因子﹥6），中文论文8篇（核心7篇，一般1篇）；待发表英文论文2～3篇（预期累计影响因子﹥10）。故预期发表SCI论文总数为4～5篇，预期累计影响因子﹥16。