脂氧素受体ALX/FPR2对卵巢癌细胞干性的调控及机制研究

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基本信息

  • 批准号：
    81472435
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    95.0万
  • 负责人：
    李咏生
  • 依托单位：
    中国人民解放军第三军医大学
  • 学科分类：
    H1802.肿瘤发生
  • 结题年份：
    2018
  • 批准年份：
    2014
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2015-01-01 至2018-12-31

项目摘要

Cancer stem cells (CSCs) are a subpopulation of cancer cells with capabilities of self-renewal and differentiation. Ovarian CSCs are the root cause of growth, metastasis and recurrence of the ovarian cancer. The stemness maintenance of them is regulated by cytokines and chemokines and their receptors. The anti-inflammatory and proresolving mediator lipoxin A4 (LXA4), by activating its receptor ALX/FPR2, negatively regulates the inflammation and cancer related signalings such as STAT3 and NF-κB pathways, significantly inhibits the secretion of inflammatory factors, proliferation and metastasis of cancer cells, promotes cancer cell apoptosis. Our previous studies demonstrated the expression of ALX/FPR2 in ovarian CSCs. The stem cell markers Oct4 and CD133 were downregulated by LXA4, suggesting that ALX/FPR2 might directly regulates the stemness of CSCs. This study intends to elucidate the regulatory mechanisms of ALX/FPR2 on the self-renewal, differentiation, invasion and metastasis of ovarian CSCs. This study will enrich the theories of cancer pathophysiology and CSCs,and provide new clues for the development of anti-cancer therapeutic strategies.
肿瘤干细胞是具有自我更新能力和分化潜能的肿瘤细胞。卵巢癌干细胞是卵巢癌生长、转移和复发的根源，其干性的维持受细胞因子和趋化因子及其受体的调控。抗炎促消退介质脂氧素A4(LXA4)可通过活化其受体ALX/FPR2，负性调节STAT3和NF-κB等炎症及肿瘤发生相关的信号通路，显著抑制肿瘤细胞分泌炎症因子、增殖和转移，促进肿瘤细胞凋亡。我们预实验结果显示ALX/FPR2在卵巢癌干细胞表达，LXA4可下调干细胞标志Oct4和CD133的表达，提示ALX/FPR2可能直接参与肿瘤细胞干性的调控。本课题旨在系统阐明ALX/FPR2对卵巢癌干细胞自我更新、分化和侵袭转移的调控机制，为丰富肿瘤病理生理学和肿瘤干细胞理论做贡献，为抗癌治疗策略的制定提供新线索。

结项摘要

卵巢癌干细胞是卵巢癌生长、转移和复发的根源，调控卵巢癌干细胞的干性是潜在有效的提高卵巢癌患者存活率甚至根治肿瘤的关键。抗炎促消退脂质脂氧素A4及其受体ALX/FPR2已被证实可促进肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤细胞增殖和血管新生，但其是否调控肿瘤干细胞尚未见报道。本课题通过细胞水平、整体水平、干预实验等系统研究，明确了ALX/FPR2 对卵巢癌干细胞干性的影响，并初步阐明了具体机制；发现CD133+卵巢癌干细胞自分泌的CCL5可通过诱导卵巢癌非干细胞EMT化而促进其转移；发现脂氧素A4可抑制卵巢癌细胞的耐药性；阐明SP1-MRPs/12LOX轴介导卵巢癌细胞耐药的分子机制；发现卵巢癌干细胞铁死亡相关指标下调；通过Meta分析定量评估了Wnt-β-catenin通路重要调控AXIN2基因的rs2240308位点多态性与癌症（如卵巢癌）发生的危险性之间的相关性；在肿瘤免疫及免疫治疗方面也进行了探讨。本研究为防治卵巢癌转移提供新的分子靶点，将有助于丰富脂氧素的生物学功能和肿瘤干细胞特性理论，为肿瘤发生机制的阐明和抗癌治疗策略的制定提供新线索。项目资助在Cancer Research、Cell Reports等国际SCI期刊发表论文10篇，参编英文专著1部，参加AACR年会等国际国内学术会议10次，培养培养博士生6名，硕士生2名，各项支出基本与预算相符，剩余经费14.5447万元，剩余经费计划用于本项目研究后续支出。

项目成果

期刊论文数量（11）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Lipidome in colorectal cancer.
结直肠癌中的脂质组
  • DOI：
    10.18632/oncotarget.7960
  • 发表时间：
    2016-05-31
  • 期刊：
    Oncotarget
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Yan G;Li L;Zhu B;Li Y
  • 通讯作者：
    Li Y
Quantitative assessment of the association between AXIN2 rs2240308 polymorphism and cancer risk.
AXIN2 rs2240308 多态性与癌症风险之间关联的定量评估
  • DOI：
    10.1038/srep10111
  • 发表时间：
    2015-05-14
  • 期刊：
    Scientific reports
  • 影响因子：
    4.6
  • 作者：
    Gong J;Jiang Y;Hao N;Zhu B;Li Y
  • 通讯作者：
    Li Y
Resolution of Cancer-Promoting Inflammation: A New Approach for Anticancer Therapy.
解决促癌炎症：抗癌治疗的新方法
  • DOI：
    10.3389/fimmu.2017.00071
  • 发表时间：
    2017
  • 期刊：
    Frontiers in immunology
  • 影响因子：
    7.3
  • 作者：
    Zhang Q;Zhu B;Li Y
  • 通讯作者：
    Li Y
Interleukin-2 reverses CD8+ T cell exhaustion in clinical malignant pleural effusion of lung cancer
白细胞介素2逆转肺癌临床恶性胸腔积液中CD8(+)T细胞耗竭
  • DOI：
    10.1111/cei.12845
  • 发表时间：
    2016-10-01
  • 期刊：
    CLINICAL AND EXPERIMENTAL IMMUNOLOGY
  • 影响因子：
    4.6
  • 作者：
    Hu, C. Y.;Zhang, Y. H.;Zhu, B.
  • 通讯作者：
    Zhu, B.
Temporal regulation of HIF-1 and NF-κB in hypoxic hepatocarcinoma cells.
缺氧肝癌细胞中 HIF-1 和 NF-κ B 的时间调控
  • DOI：
    10.18632/oncotarget.3352
  • 发表时间：
    2015-04-20
  • 期刊：
    Oncotarget
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Jiang Y;Zhu Y;Wang X;Gong J;Hu C;Guo B;Zhu B;Li Y
  • 通讯作者：
    Li Y

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其他文献

钙池操纵的钙通道的调控机制
  • DOI：
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  • 发表时间：
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  • 期刊：
    医学分子生物学杂志，2007，4(1)：59-62
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    李咏生;喻研;叶笃筠
  • 通讯作者：
    叶笃筠
重复经颅磁刺激对癌痛患者的镇痛效果研究
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  • 发表时间：
    2022
  • 期刊：
    中国康复
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    --
  • 作者：
    唐颖;王春梅;陈兴月;陈翰;谭明亮;周怡;陆松梅;陈文;李咏生
  • 通讯作者：
    李咏生

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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