RBM34通过介导let-7家族miRNA的生物发生调控肝星状细胞活化的机制研究

It is of great significance to study the mechanism of hepatic fibrosis for the prevention of malignant liver diseases. The activation of hepatic stellate cells (HSC) is the key point of hepatic fibrosis development. RNA binding protein (RBP), as a nodal molecule capable of affecting multiple signaling pathways, is poorly understood for its role and mechanism in HSC activation and liver fibrosis. We found that RBM34, a RBP with unknown functions, was significantly down-regulated during HSC activation in vitro and during mouse liver fibrosis in vivo; Overexpression/inhibition of RBM34 expression can significantly inhibit/up-regulate the expressions of HSC activation marker genes; Overexpression of RBM34 significantly increased the expression of let-7c/d; RBM34 and Lin28B were co-located in the nucleus. And, it is known that Lin28B can significantly inhibit the biogenesis of let-7 family to promote the HSC activation. Therefore, our hypothesis is that RBM34 up-regulated the expression of let-7 family to inhibit the activation of HSC by inhibiting the regulation of Lin28B on let-7 family. This project intends to investigate the function and mechanism of RBM34 during HSC activation in vitro and mouse liver fibrosis by means of molecular and cellular biology. From the perspective of RBP, our findings explore the mechanism of HSC activation and will provide a new possible target for the treatment of liver fibrosis.

研究肝纤维化的发生机制对预防恶性肝病意义重大。肝星状细胞（HSC）活化是肝纤维化发生的关键。RNA结合蛋白（RBP）作为多个信号通路的汇节点，在HSC活化中的作用和机制知之甚少。我们发现：功能未知的RBP，RBM34，在HSC体外活化和小鼠肝纤维化模型中的表达均显著下调；过表达/敲低RBM34可明显抑制/上调HSC活化的标志基因；过表达RBM34可显著上调Let-7c/d的表达；RBM34与Lin28B共定位于细胞核。已有研究表明Lin28B能抑制let-7家族miRNA的生物发生，促进HSC活化。据此我们提出假说：RBM34通过抑制Lin28B对Let-7的调控，上调Let-7表达，抑制HSC活化。本项目拟采用分子和细胞生物学方法，在HSC体外活化和小鼠肝纤维化模型中对RBM34的功能和作用机制进行研究。本研究从RBP角度入手，探究HSC活化机制，将为肝纤维化的治疗提供一个新的可能靶点。

肝纤维化是各种慢性肝病发展为恶性肝病的必经之路。对肝纤维化的发病机制进行深入研究，对恶性肝病的预防具有重要的临床意义。肝星状细胞激活形成肌成纤维细胞是肝纤维化发生的关键点。深入研究肝星状细胞活化的分子机制，将有助于挖掘新的治疗靶点。本项目以JS1永生化肝星状细胞和诱导的小鼠肝纤维化为模型，采用分子和细胞生物学手段，对RBM34在肝星状细胞活化中的功能与作用机制进行深入研究。结果表明RBM34在肝星状细胞体外活化以及小鼠肝纤维化过程中的上调表达，RBM34对肝星状细胞活化具有促进作用。进一步的分子实验表明，RBM34通过与miRNA生物发生的重要蛋白Drosha/DGCR8相互作用调控Let-7家族miRNA的表达水平。而Let-7作为已知的肝纤维化重要调控因子，结合我们的结果，表明RBM34可能通过Let-7影响肝星状细胞的活化。此外，我们还收集临床样本进行RBM34检测，明确RBM34的表达与肝纤维化具有正相关性。本项目从RNA结合蛋白的角度探讨蛋白基因与RNA分子相互作用调控肝星状细胞活化的分子机制，首次揭示了新的信号通路，RBM34/miRNA加工机器/Let-7在肝星状细胞活化中的作用机制，对于肝星状细胞活化及肝纤维化过程的重要致病机理提供了新的理论依据。同时也为肝纤维化的治疗提供了新的作用靶点，通过靶向肝星状细胞活化中重要的RNA结合蛋白分子，将有可能同时调控多个信号通路，更为有效的干预HSC活化和肝纤维化进程。在项目的支持下，课题组构建了完善的分子及细胞研究平台，基于该平台共发表SCI论文5篇，其中第一作者或共同第一作者4篇。

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