基于海马精细分区的难治性抑郁症发病及其治疗机制的神经影像遗传学研究

Treatment-resistant depression (TRD) is a serious mental disease, and the pathogenesis of TRD remains unknown. Early identification of the TRD lacks of specific biomarkers, and the diagnosis is based on the clinical effect of drug treatment. Persistent depression is the main clinical characteristics of TRD, and emotional memory bias is the important cognitive mechanisms of TRD. MRI studies have suggested that TRD is associated with abnormal hippocampal structure and functional network involved in emotional memory, however, the roles of hippocampal sub-regions in TRD pathogenesis are still unclear. Our study proposes that neural networks and genetic basis underlie emotional memory bias, and that the front part of hippocampus and its related brain network may be the neurobiological basis and effective therapeutic targets for TRD. In order to study the genetic, neuroimaging features of TRD based on emotional memory bias, this study is to observe the effect of treatment for patients with major depressive disorder and to compare the behavior, genetic, and imaging differences between TRD and non-treatment-resistant depression (N-TRD) before drug treatment. Furthermore, we plan to compare the effect of drug therapy and electroconvulsive therapy (ECT) for emotional memory bias and brain network remodeling, and to explore the genetic imaging mechanism for the failure of medical therapy and ECT effect for TRD. Our study will provide experimental basis for early identification and prognosis evaluation in TRD.

难治性抑郁症（TRD）是一种严重的精神疾病，发病机制不清楚，其诊断仍基于临床药物治疗效果来判断，缺乏早期识别特异性的生物标记物。持久异常的情绪低落是其重要临床特征，情绪记忆偏向是其重要认知机制，MRI研究提示TRD与情绪记忆相关海马结构及其功能网络异常有关，海马各亚区在TRD发病机制中的作用尚不清楚。本研究提出：情绪记忆偏向具有遗传和脑网络基础，海马前部亚区及其相关的脑网络异常可能是其重要的发病机制和有效治疗的靶点。我们拟通过观察重度抑郁症患者的治疗转归，采用遗传、认知、基于多模态MRI海马精细分区的方法，结合临床干预，比较TRD与非难治性抑郁症(N-TRD)药物治疗前的行为、基因、影像学的差异，探索基于情绪记忆偏向的TRD基因影像学特征；通过比较药物治疗、电休克治疗对情绪记忆偏向、脑网络重塑作用，探索TRD药物治疗失败及电休克疗效的基因影像学机制。为TRD早期识别及预后评价提供实验依据。

本项目主要在安医大一附院磁共振室、中国科技大学磁共振室两个中心进行磁共振扫面，共采集难治性抑郁症认知行为学、静息态磁共振数据130余例，并进行临床随访，基于先验假设，对难治性抑郁症的发病机制分别从认知、神经影像等角度进行较为系统的阐述，目前已经以第一或者通讯作者发表难治性抑郁症相关论文19篇。主要成果如下：. 1）ECT选择性损害抑郁症患者的情绪记忆：研究发现难治性抑郁患者存负性记忆偏向；ECT治疗后负性记忆偏向消失。2)基于多模态磁共振数据探索ECT抗抑郁机制：发现ECT增强了左侧杏仁核的灰质体积并与抑郁症状改善相关；进一步发现杏仁核主要和左侧的面部识别区功能连接增强，本研究可能一定程度上揭示难治性抑郁症的发病机制和ECT的抗抑郁机制；3)利用局部功能连接强度（FCD）预测ECT的治疗效果：研究发现基于左侧中央前/后回、双侧颞上回lFCD值采用支持向量分类方法，将抑郁症和正常人区分开；4）不同海马亚区功能改变与ECT的抗抑郁机制和认知损害机制：研究发现海马的情绪亚区与双侧颞枕交界区功能连接增加，而且与抑郁情绪改善相关；与此相反，ECT治疗后海马认知亚区与双侧颞顶交界区功能连接减弱，其与认知损害相关；5）两独立样本验证ECT对于DMPFC-PCC 间神经可塑性的调节作用，ECT可增加DMPFC 与PCC 间的功能连接，且功能连接增加与抑郁情绪改善相关。6)利用脑连接特征预测ECT相关的记忆损害：个体水平功能连接的改变可以预测记忆功能的损害，而组水平的功能连接改变则无法预测。7）ECT可以调节不同网络内、网络间功能：ECT明显增强执行控制网络和默认网络、凸显网络、背侧注意网络间的的功能连接，增强执行控制网络内的功能连接，且与抑郁症状的改善相关。.. 本课题通过行为学和影像学结合的模式，对理解难治性抑郁症的脑环路机制提供了一定的理论意义；以ECT为研究模型，寻找难治性抑郁症物理治疗干预的潜在靶点。并在课题进行中，形成了新的研究问题和思路，培养了多名博士、硕士生。

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