APOA5对肺动脉高压右心脂质沉积的作用及机制探讨

Right ventricular failure is the predominant cause of death in pulmonary arterial hypertension (PAH), Cardiomyocyte lipid accumulation may be early features of RV hypertrophy and right heart failure related to PAH. Apolipoprotein A5 (APOA5) has been shown to be a key regulator of lipid accumulation in many cells. However, there was no report about the effect of APOA5 on cardiac lipid accumulation. In our studies we found that APOA5 overexpression improved right ventricular dysfunction and lipid accumulation in mice with PAH. APOA5 can be taken up by cardiomyocytes, it improved cardiomyocyte lipid accumulation. It is suggested that APOA5 may improve the right cardiac function of PAH by regulating the lipid acculmulation of cardiac myocytes. By applying BMPR2 gene mutation PAH mouse model with myocardial specific overexpression of APOA5 and culture of BMPR2 gene mutant cardiomyocytes by APOA5 recombinant protein, we are planning to explore the effects of APOA5 on fatty acid uptake, lipid droplet fusion and hydrolysis, and mitochondrial oxidation in cardiomyocytes. Information from this investigation will expand our understanding of the pathological mechanisms of APOA5 on cardiac lipid accumulation in right heart dysfunction in PAH，and lead to potential therapeutic targets for controlling PAH-induced cardiac hypertrophy and right heart failure.

右心衰竭是肺动脉高压（PAH）最主要的死亡原因，右室心肌细胞脂质沉积是PAH右心肥厚右心衰竭的早期改变。研究显示载脂蛋白A5（APOA5）在调控细胞脂质沉积中扮演着重要的角色，然而，其对心肌细胞脂质沉积的作用未见报道。我们前期工作发现APOA5过表达明显改善PAH小鼠的右心功能和心肌脂质沉积，APOA5可被心肌细胞摄取、并且改善心肌细胞的脂质沉积，提示APOA5可能通过调控心肌细胞的脂质沉积改善PAH的右心功能。我们拟通过心肌特异性过表达APOA5的BMPR2基因突变PAH小鼠模型以及APOA5重组蛋白培养BMPR2基因突变心肌细胞，观察APOA5在PAH心肌细胞中的脂肪酸摄取、脂滴生成融合和水解以及线粒体氧化等方面中的调控作用。以APOA5为切入点，对肺动脉高压右室心肌细胞脂质沉积进行干预及机制探讨，可能为肺动脉高压右心衰竭的防治策略提供新的理论基础和治疗靶点。

肺动脉高压（PAH）是一种慢性进展性的恶性肺血管疾病，主要表现为肺血管 阻力不断增加和肺动脉压力进行性升高，最终导致患者右心衰竭和死亡。肺动脉平滑肌细胞（PASMCs）异常增殖所致肺血管重构是PAH最主要的病理机制，而右心衰竭是PAH患者最主要的死亡原因。因此寻找和阻断PASMCs异常增殖的分子靶点是逆转肺血管重构的关键，也是目前PAH研究领域的前沿和热点，同时，对右心衰的改善作用，也是PAH研究的关键。载脂蛋白A5（ApoA5）是调节血浆甘油三酯代谢的载脂蛋白，研究证实ApoA5可被多种细胞摄取，在细胞功能调控中扮演重要角色。本研究观察到在各类型的PAH患者以及大鼠中均存在ApoA5显著降低。进一步分析发现ApoA5与PAH患者与MCT大鼠的NT-proBNP水平呈显著的负相关。此外，研究过程中我们意外测量了PAH患者的心外膜脂肪体积，也存在显著差异，心外膜脂肪与ApoA5、NT-proBNP水平、事件发生率之间均呈U型关系。基于临床所收集的初步结果，我们采用MCT诱导PAH大鼠模型，通过腺病毒过表达ApoA5，分别从体内、体外多层次角度验证得出结论：ApoA5不仅可通过改善内质网应激抑制PASMCs增殖、延缓甚至逆转PAH肺动脉重构；另一方面，ApoA5还可抑制右室心肌成纤维细胞的增殖、迁移以及向纤维细胞转变，减轻PAH大鼠右室纤维化。本研究旨在明确ApoA5能有效改善PAH的疾病进程，并探讨其抑制PASMCs增殖的深入机制，为防治PAH以及抑制肺血管重构的分子靶点提供重要的科学依据，并具有重要理论意义和临床应用价值。

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