DNA损伤信号ATM/NF-κB调控肿瘤获得性多药耐药形成的作用研究

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    30901738
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    20.0万
  • 负责人：
    吴斌
  • 依托单位：
    上海交通大学
  • 学科分类：
    H1821.肿瘤治疗抵抗
  • 结题年份：
    2012
  • 批准年份：
    2009
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2010-01-01 至2012-12-31

项目摘要

临床实践表明肿瘤患者在接受放化疗过程中耐药率逐步上升，多药耐药（MDR）相关基因表达增高是一个主要原因，NF-κB可以上调MDR1基因的表达。研究表明放化疗等DNA损伤刺激可以激活ATM/NF-κB信号通路，但该信号通路的激活是否为导致肿瘤获得性多药耐药形成的原因还缺乏相关的研究。本项目拟在多药耐药形成的角度，在分子、细胞和临床水平分别考察在DNA损伤刺激的作用下ATM/NF-κB信号通路的激活对肿瘤多药耐药相关基因表达的影响，同时通过对ATM/NF-κB的阻断，考察其对防治肿瘤多药耐药的潜在价值。该研究的创新点在于从DNA损伤信号通路角度来探讨肿瘤获得性多药耐药形成的分子机制。该项目的关键科学问题是明确ATM/NF-κB信号通路在介导DNA损伤刺激所致肿瘤获得性多药耐药形成中的作用。该项目的成功实施，将对深入理解获得性多药耐药的发病机制及寻找科学的防治手段提供有益的参考。

结项摘要

DNA损伤刺激后ATM/NF-κB 信号通路的激活可能参与了多药耐药的形成。本研究通过体外细胞实验和临床观察了ATM的激活与获得性多药耐药间的关系。结果发现，(1) 肿瘤细胞经过低浓度的DNA损伤刺激后ATM/NF-κB 信号通路的激活可以上调多药耐药蛋白ABCG2, Bcl-2和MRP2 的表达，当使用NF-κB抑制剂Bay和ATM抑制剂CGK后，可以显著降低ABCG2, Bcl-2和MRP2 的表达；这些表明，这些研究结果提示，随着化疗的进行，肿瘤细胞逐步适应周围环境的变化，对化疗药物产生耐药性。而在化疗过程中使用NF-κB抑制剂和ATM抑制剂则降低多药耐药蛋白的表达，则可能可以提高化疗的疗效，进而改善患者的生存预后。(2) 来自临床肿瘤患者的标本细胞，在体外经过低浓度的DNA损伤刺激后，ATM磷酸化水平增高的患者，其综合生存率显著低于未增高的患者，DNA损伤刺激后的ATM磷酸化水平是预测患者预后的独立危险因素。该结果提示DNA损伤刺激后的ATM磷酸化水平的高低将可能用于患者用药的选择，对于增高的患者，应尽可能减少使用能导致DNA损伤刺激的药物。当然，该假设需要进一步的实验和临床验证。

项目成果

期刊论文数量（1）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Camptothecin and cisplatin upregulate ABCG2 and MRP2 expression by activating the ATM/NF-kappaB pathway in lung cancer cells
喜树碱和顺铂通过激活肺癌细胞中的 ATM/NF-kappaB 通路上调 ABCG2 和 MRP2 表达
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    Int J Oncol
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Department of Immunology;Basic Medicine Science;Medical College;Xiamen University;Xiamen 361005;P.R. China.
  • 通讯作者：
    P.R. China.

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  • 通讯作者：
    李建水

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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