雌激素受体的小分子双重调控及相关药物研究

Inflammation is often an exacerbating factor in breast cancer and elicits tumor tissue infiltrating and metastases, and the Tamoxifen resistance is also one of the most serious problems for breast cancer therapy. In this project, we will develop series of novel small molecules with dual regulation activity, which including novel selective estrogen receptor modulators (SERMs) with both anti-proliferative and anti-inflammatory activities; novel selective estrogen receptor downregulators (SERDs）for Tamoxifen resistance cancer cell. These new ligands will be built upon our recently developed bicyclo[2.2.1]hept-2-ene skeleton. The dual regulation mechanism of these ligands with estrogen receptor will be investigated based on structural biology and computer-aided drug design. The feasibility of these new ligands as potential bifunctional drugs for breast cancer therapy will be investigated, and their structure-activity relationship(SAR), as well as the dual mechanism of the interaction of these ligands with ER will also be investigated. We anticipate that based on above studies we will be able to discover a novel type of leads that have potential use as unconventional drugs or prodrugs for breast cancer treatment.

针对乳腺癌临床治疗中较严重的耐药性，以及促进癌细胞浸润和转移的炎症等问题，以雌激素受体为靶点，以我们最近发展的具有特异三维结构的桥环庚烯为核心骨架，开展具有双重调控机能的新型选择性雌激素受体调节剂（SERMs）和下调剂（SERDs）研究。重点是兼具双重肿瘤细胞增殖抑制活性和抗炎活性的选择性雌激素受体调节剂（SERMs）及对耐药性乳腺癌细胞具有抑制活性的选择性雌激素受体下调剂（SERDs）研究。借助结构生物学和计算机辅助药物设计，在分子水平上开展新型SERMs拮抗活性和抗炎活性共存的双重调控机制，以及新型SERDs对耐药性乳腺癌细胞的抑制及同时下调ER蛋白水平的双重调节机制研究。利用所合成的新型配体的构效关系（SAR），以及与雌激素受体配体结合区域（LBD）的作用机制，从而有针对地对先导化合物的结构进行进一步的优化，希望能够快速、准确的发现一类新型的具有自主知识产权和双重疗效的抗乳腺癌药物。

针对乳腺癌临床治疗中较严重的耐药性，以及促进癌细胞浸润和转移的炎症等问题，以雌激素受体为靶点，我们开展具有双重调控机能的新型选择性雌激素受体调节剂（SERMs）和下调剂（SERDs）研究。重点是兼具双重肿瘤细胞增殖抑制活性和抗炎活性的选择性雌激素受体调节剂（SERMs）及对耐药性乳腺癌细胞具有抑制活性的选择性雌激素受体下调剂（SERDs）研究。借助结构生物学和计算机辅助药物设计，在分子水平上开展新型SERMs拮抗活性和抗炎活性共存的双重调控机制，以及新型SERDs对耐药性乳腺癌细胞的抑制及同时下调ER蛋白水平的双重调节机制研究。利用所合成的新型配体的构效关系（SAR），以及与雌激素受体配体结合区域（LBD）的作用机制，从而有针对地对先导化合物的结构进行进一步的优化，发现了数个新型的具有双重疗效的抗乳腺癌药物先导化合物。在研期间发表SCI论文21篇，获湖北省自然科学奖三等奖1项，获批中国专利8项，取得了较为丰硕的成果。

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