新型EGFR酪氨酸激酶不可逆抑制剂的设计、合成及构效分析

结题报告
项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    21002126
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    19.0万
  • 负责人：
    金小锋
  • 依托单位：
    中国医学科学院
  • 学科分类：
    B0706.药物化学生物学
  • 结题年份：
    2013
  • 批准年份：
    2010
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2011-01-01 至2013-12-31

项目摘要

目前临床上广泛应用治疗肺癌的以表皮生长因子受体（EGFR）为靶点的非细胞毒抗癌药物由于患者EGFR基因突变（T790M）出现耐药性引起广泛关注。研究表明：EGFR酪氨酸激酶不可逆抑制剂能够有效地克服其耐药性及病复发。本项目基于已报道的小分子不可逆抑制剂在EGFR结合腔的作用模式，以前期工作中发现的3-取代苯甲酰苯胺结构为模板，设计了五个新结构类型的目标化合物，通过分子模拟和对接研究，综合空间取向和结合能挑选出匹配良好且高结合能的60个目标化合物进行合成。用酶学抑制实验评价活性。对新型结构的先导化合物，考察不同结构特征及不同取代基对活性的影响。经构效关系分析，进一步优化分子结构，设计合成高活性新型EGFR不可逆抑制剂，为创制新药打下基础。本项目综合了设计、合成、活性评价和构效分析的方法。

结项摘要

目前，EGFR酪氨酸激酶已成为国际上抗肿瘤新药最热门的靶点之一。已上市的Iressa既是EGFR酪氨酸激酶抑制剂，成功地用于治疗对传统化疗无效的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者。但是患者在治疗过程中，会由于EGFR一个氨基酸残基发生突变(T790M)而产生耐药性。为了克服这个缺点，我们开展了EGFR酪氨酸激酶不可逆抑制剂的研究。. 我们设计合成了不同结构类型的目标化合物115个，通过体外活性筛选，发现EGFR-36对多种瘤株的IC50值均达到了10-8 mol/L。我们进一步对其进行了体内抗肿瘤活性评价，结果显示其抑瘤活性远远高于阳性药Iressa；但血浆药代动力学研究及药物的组织分布研究的结果却不甚理想，表明化合物还有待进一步优化。

项目成果

期刊论文数量（0）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）

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其他文献

半乳凝素-3潜在抑制剂—1-O-烯丙基-4-O-{3-脱氧-3-[4-苄胺羰基-1H-(1，2，3)三氮唑-1-基]-β-D-吡喃半乳糖基)-2-脱氧-2-乙酰氨基-β-D-吡喃葡萄糖的合成(英文)
  • DOI：
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  • 发表时间：
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  • 期刊：
    Journal of Chinese Pharmaceutical Sciences
  • 影响因子：
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  • 作者：
    李庆;李中军;李晨;孟祥豹;金小锋
  • 通讯作者：
    金小锋

其他文献

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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