FcγR对巨噬细胞M1-M2表型转化的调控机制及其介导非可控炎症恶性转化的关键调控网络

炎症与癌症之间的关系极为复杂，巨噬细胞M1→M2表型转化是介导非可控炎症恶性转化的重要环节，目前机制未明。本项目拟开展如下研究工作：（1）采用K14-HPV16等多种转基因小鼠模型结合临床HPV相关人宫颈癌病例的研究策略，以非可控炎症、癌前病变到肿瘤发生发展的动态过程为研究对象，比对FcγR在不同的疾病进展对巨噬细胞表型转化的调控作用，并通过采用转基因技术或者化学小分子干预等技术手段，阐明其对炎癌转化演变进程的影响；（2）从巨噬细胞FcγR的亚型及活化状态入手，研究不同种型IgG对FcγR不同亚型的活化与抑制在巨噬细胞M1→M2表型转化及TADC形成中的作用，并阐明FcγR对下游信号通路Gi1/3、TLR-MyD88、SHIP1、HIF1α、NF-κB等的影响，并在此基础之上剖析"非可控性炎症恶性转化"的分子机制与多维动态调控网络，为建立肿瘤早期诊断、防治模式与干预策略奠定理论和实验基础。

巨噬细胞M1至M2表型转化的动态过程与非可控性炎症恶性转化密切相关。本课题组前期研究表明，FcγRs的持续活化是TAMs表型转化的重要调控元件，可能是外源性刺激信号分子与巨噬细胞自身转录因子相互关联的桥梁。本项目通过多种模式动物鼠(激活型FcγRs 敲除鼠(FcRγ-/-)、抑制型FcγRs敲除鼠 (FcγRIIB KO)、Gαi1/3双敲除鼠（Gαi1/3 DKO)）及多种肿瘤模型鼠（K14-HPV16、HBV-Tg、Hi-myc），发现：1. FcγRIIB KO促进肝癌发生、促进肿瘤转移。进一步应用免疫组化、WB、ELISA检测发现在DEN诱导的肝癌模型中，FcγRIIB KO肝组织炎症因子水平显著高于野生型（WT），进一步分子机制研究发现FcγRIIB KO肝组织p16水平显著增加，确切的机制还在研究中。在肿瘤转移模型中，我们检测发现FcγRIIB KO小鼠体内炎症因子IL-6、TNF-α水平显著升高，而TGF-β水平显著下降。推测机体内免疫复合物激活巨噬细胞/中性粒细胞激活型FcγRs，释放炎症因子并与肿瘤细胞产生交互作用为其可能的重要机制。2. Gαi1 和Gαi3通过与CD14/ Gab1形成复合物调控巨噬细胞表型转化。我们发现 Gαi1/3促进LPS诱导的炎症效应，敲低Gαi1/3降低TLR4诱发的NF-κB，MAPKs 信号。进一步研究发现Gαi1/3与CD14/Gab1相互作用，参与LPS促发下游信号通路，并由此调控巨噬细胞表型。3. 在C57BL/6小鼠中，激活的肝星状细胞通过诱导Treg细胞促进乙型肝炎B免疫耐受。研究发现肝星状细胞在乙型肝炎免疫耐受模型中处于激活状态。在HBV免疫耐受鼠中检测HBX及肝星状细胞相关Marker等发现活化的肝星状细胞的凋亡减少乙肝病毒复制。分子机制研究表明肝星状细胞通过PD-1 / PD-L1 / foxp3通路参与体外乙肝免疫耐受。4. 针对表型转化的相关药物研究发现，(CKPV)2可通过诱导巨噬细胞表型向M2转化对白色念珠菌阴道炎产生抗真菌作用与抗炎作用。该作用可能通过MC1R。.通过上述研究，为新药研发提供理论依据，并为后期的机制研究奠定基础。

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