肿瘤酸性微环境响应性荧光纳米粒组合库的构建及其用于肿瘤诊疗的基础研究

Stimuli-responsive nanoparticles have offered great toolkit for cancer detection, prevention, and treatment. For cancer diagnosis and therapy, a paramount challenge still exists in the search for methods that can illuminate tumors universally regardless of their genotypes and phenotypes. Here, we report a combinatorial library of ultra-sensitive multi-colored fluorescent nanoprobes with fine-tuned pH responsive via tuning the feeding ratio of DEA/DPA monomers in pH-sensitive polymers. These nanoprobes can stay "silent" at pH 7.4 during blood circulation and disassemble into a highly active state in acidic tumor microenvironment (pHe = 6.5-7.1) that "turn on" their fluorescent signals and photodynamic therapy activity. This fluorescent nanoprobe library would have great potential for universal detection and therapy of a broad range of tumors. This project can be applied in the optimal design of stimuli-responsive nanomedicine for cancer diagnosis and therapy or other biomedical applications.

本项目提出了一种对肿瘤酸性微环境具有超级响应性的多色编码的荧光纳米粒子组合库。构建该pH敏感荧光纳米粒组合库的基本思路是采用pH响应的纳米粒组装/解组装技术和荧光共振能量转移机理操控荧光信号和光敏剂毒性的开关效应，并依据肿瘤酸性微环境的特点，通过调节DEA/DPA的单体比例实现对荧光纳米粒的pH敏感性（pHt）的精细调控，定向设计具有特定pHt的多色编码荧光纳米粒，从而实现对更多类型肿瘤的广谱成像与治疗。发展出一类具有肿瘤酸性微环境超级响应的肿瘤诊疗纳米粒子库，为诊疗纳米药物的可设计化提供理论依据，对推动纳米技术在生物医药产业中的应用发挥积极作用。

如何在维持高效肿瘤治疗的同时降低光毒性，是目前光动力治疗在临床应用上亟待解决的关键问题。本课题以pH超敏感纳米探针UPS体系为载体，构建了pH超敏感光动力纳米探针。pH响应开关效应研究结果显示：体外制剂水平表征中，UPS光动力纳米探针能够在0.25个pH单位内分别实现高达200倍的荧光开关效应和350倍的SOG开关效应；在细胞水平能够产生213倍的荧光和21.1倍的SOG开关；抗肿瘤药效结果显示，UPS光动力纳米探针能够通过抑制肿瘤相关成纤维细胞、诱导肿瘤细胞凋亡和抑制增殖而达到高效的肿瘤治疗效果。同时，纳米探针在自然光照下基本不产生单线态氧，且在体内血液循环过程中始终处于关闭状态，在体内外对血细胞、正常细胞等均无明显光毒性。进一步，通过调控聚合物疏水端的组成与比例，构建了一系列不同pH转变点（pHt）的UPS光动力纳米库，能够实现在6.9~5.3的pH范围内任意酸性环境中的开关效应。通过在细胞水平和动物水平分别比较不同pHt的UPS光动力纳米探针间光动力药效的差异，结果显示pHt较高的纳米探针具有更强的肿瘤光动力治疗效应。上述研究结果对光动力治疗的纳米药物设计及临床应用都具有重要的指导意义。此外，为了研究纳米粒摄取后在细胞内的成熟过程，将三种不同荧光分子分别连接在三种不同pHt的聚合物上，构建了多色编码的pH超敏感混杂荧光纳米粒（HyUPS）。研究显示，HyUPS能够实现程序式pH响应开关，并对不同内吞细胞器进行实时荧光成像和数字化编码，从而为纳米材料的胞内递送及亚细胞器分布研究提供了新的研究策略，在纳米药物的细胞器递送及细胞生物学等领域具有广阔的应用前景。

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