基于p-硝基苯丙氨酸插入法构建自体蛋白RANKL的新型疫苗用于抗骨质疏松治疗

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81070698
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    31.0万
  • 负责人：
    陶惠人
  • 依托单位：
    中国人民解放军第四军医大学
  • 学科分类：
    H0712.骨转换、骨代谢异常及钙磷代谢异常
  • 结题年份：
    2013
  • 批准年份：
    2010
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2011-01-01 至2013-12-31

项目摘要

骨质疏松症是罹患率极高、严重威胁中老年人群健康的一类骨代谢异常性疾病。各种病理因素导致破骨细胞活动的过度增强是骨质疏松的主要发生机制。OPG/RANKL-RANK信号通路是机体控制破骨细胞分化成熟和功能的关键信号通路。本研究探索利用非天然氨基酸插入技术，结合RANKL蛋白的三维结构信息，对其进行多点定向插入修饰，将蛋白表面的酪氨酸定点置换成结构和极性相似的半抗原性p-硝基苯丙氨酸，制备新型RANKL疫苗，突破机体对自体RANKL蛋白的免疫耐受，诱导机体产生针对内源性RANKL蛋白的中和性抗体，阻断RANKL-RANK信号通路，抑制破骨细胞分化和功能；并探索该新型RANKL疫苗对骨质疏松症的治疗作用。

结项摘要

骨质疏松症是罹患率极高、严重威胁中老年人群健康的一类骨代谢异常性疾病。各种病理因素导致破骨细胞活动的过度增强是骨质疏松的主要发生机制。OPG/RANKL-RANK信号通路是机体控制破骨细胞分化成熟和功能的关键信号通路。本研究利用非天然氨基酸插入技术，结合RANKL蛋白的三维结构信息，对RANKL 基因的第90、187、234、240 等不同位点的进行多点定向插入修饰，将蛋白表面的酪氨酸定点置换成结构和极性相似的半抗原性p-硝基苯丙氨酸，成功制备了定点突变成p-硝基苯丙氨酸的RANKL蛋白, 制备出新型RANKL疫苗（pNO2Phe234mRANKL）。采用多位点重复免疫的方法免疫小鼠，发现pNO2Phe234mRANKL疫苗能够突破机体对自体RANKL蛋白的免疫耐受，诱导机体产生针对内源性RANKL蛋白的高滴度中和性抗体；而且，用提取的抗血清进行体外细胞学实验，发现可以明显抑制RANKL诱导的破骨细胞分化；进一步研究发现，在卵巢切除的骨质疏松动物模型中，pNO2Phe234mRANKL疫苗可提高骨量、骨密度和骨强度，改善骨小梁微架构。这些发现表明，pNO2Phe234mRANKL疫苗能够有效的诱导机体产生针对内源性RANKL蛋白的中和性抗体，阻断RANKL-RANK信号通路，抑制破骨细胞分化和功能，对骨质疏松症的治疗具有潜在的运用前景。

项目成果

期刊论文数量（2）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Metformin inhibits vascular calcification in female rat vascular smooth muscle cells via the AMPK-eNOS-NO pathway
二甲双胍通过 AMPK-eNOS-NO 通路抑制雌性大鼠血管平滑肌细胞血管钙化
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2013
  • 期刊：
    Endocrinology
  • 影响因子：
    4.8
  • 作者：
    曹晓瑞;李寰;陶惠人;卢兹凡;朱庆生
  • 通讯作者：
    朱庆生
Down-regulated CK8 expression in human intervertebral disc degeneration.
人椎间盘退变中 CK8 表达下调
  • DOI：
    10.7150/ijms.5642
  • 发表时间：
    2013
  • 期刊：
    International journal of medical sciences
  • 影响因子：
    3.6
  • 作者：
    Sun Z;Wang HQ;Liu ZH;Chang L;Chen YF;Zhang YZ;Zhang WL;Gao Y;Wan ZY;Che L;Liu X;Samartzis D;Luo ZJ
  • 通讯作者：
    Luo ZJ

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其他文献

非天然氨基酸突变的小鼠RANKL蛋白原核表达及抗血清制备
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2015
  • 期刊：
    现代生物医学进展
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    沙鑫;杨卫周;马文瑞;陶惠人
  • 通讯作者：
    陶惠人

其他文献

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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