功能性SNP调控12-LOX基因表达并影响结核病易感的分子机制研究

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基本信息

  • 批准号：
    81500004
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    18.0万
  • 负责人：
    汪文斐
  • 依托单位：
    广东医科大学
  • 学科分类：
    H0102.呼吸系统感染、炎症与免疫
  • 结题年份：
    2018
  • 批准年份：
    2015
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2016-01-01 至2018-12-31

项目摘要

12-HETE is an important endogenous pro-inflammatory lipid media which catalyzed by 12-lipoxygenase(12-LOX) plays a key role in tuberculosis. Our previous study showed that plasma content of 12-HETE in TB patients is significantly higher than healthy controls, but dropped significantly after anti-tuberculosis treatment; The contents of 12-HETE in TB patients and the number of neutrophils in the BALF has significant positive correlation; 12-LOX gene knockout mice havestronger resistance to tuberculosis than wild types. However, the associasion between 12-LOX genetic polymorphisms and susceptibility to tuberculosis and molecular mechanism is unclear. We will use case-control study to investigate the correlation between 12-LOX gene SNP and susceptibility to tuberculosis with large samples, and screen functional SNP. Then, we determined whether SNP in promoter region could affect gene transcription with Duo-Glo luciferase assay system in vitro，and identified the binding capacity and efficiency between SNPs and transcription factor with EMSA at last. This project will elucidate the molecular pathogenesis of tuberculosis and provide a theoretical basis for targeted genotype specific therapy of tuberculosis.
12-脂氧化酶(12-LOX)可催化产生12-HETE这一重要内源性促炎脂质介质从而在结核感染中起关键作用。我们的前期研究表明：结核患者血浆中12-HETE的含量明显高于健康对照，但抗结核治疗后显著下降；12-HETE在结核患者BALF中的含量与中性粒细胞数量成显著正相关；12-LOX基因敲除小鼠具有较野生型更强的结核抵抗力。这些结果提示12-LOX基因表达失调可能是结核易感的重要原因。但是， 12-LOX基因遗传多态性与结核易感的关系及分子机制尚不明确。本项目将通过大样本病例-对照研究探讨12-LOX基因SNP与结核病易感的相关性，筛选功能性SNP。然后借助双荧光素表达系统探讨功能性SNP对基因转录活性的影响。最后通过EMSA实验研究功能性SNP与转录因子结合能力和效率的差异。项目完成将明确功能性SNP调控12-LOX基因表达失调的分子机制，为结核病的基因型特异性个体化治疗提供理论依据。

结项摘要

结核病作为一个慢性炎症反应疾病，是多因素导致的复杂疾病。据世界卫生组织最新的调查报告显示，全球约有1/3人口感染结核病，而在发生结核菌感染的人群中仅有5-10%发生结核病的事实表明，宿主遗传易感性在结核病的发生中起着关键作用。结核病作为一个慢性炎症反应疾病，而抗炎药物应答反应具有宿主基因型特异性也是结核病靶向基因和药物治疗的基础。12-HETE作为内源性脂质促炎介质由12-LOX催化产生，在结核菌感染过程中起重要作用。通过大样本病例-对照研究探讨12-LOX基因SNP与结核病易感的相关性，筛选功能性SNP，我们发现SNP位点rs3840880和rs9904799位点的基因多态性与结核病的易感性相关。进一步的，我们发现12-HETE在结核患者肺泡灌洗液中的含量与中性粒细胞数量成显著正相关；结核患者血浆中12-HETE的含量明显高于健康对照，在经过不同时间点抗结核治疗后下降。12-LOX基因敲除小鼠具有较野生型更强的结核菌抵抗力。借助双荧光素表达系统，我们发现SNP位点rs3840880G基因型与基因启动子区域结合能力和效率更强，并能显著影响基因的转录活性。深入地揭示宿主12-LOX基因遗传易感性在结核病发生发展中的作用，为结核病易感人群的预防干预决策及结核病基因型特异性个体化治疗提供理论依据。

项目成果

期刊论文数量（4）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
功能性单核苷酸多态性调控结核病易感的分子机制研究
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2017
  • 期刊：
    中国防痨杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    朱秀云;汪文斐;张培泽;张洁云;邱智辉;王召钦;张明霞;邓国防
  • 通讯作者：
    邓国防
Nitric oxide prevents a pathogen-permissive granulocytic inflammation during tuberculosis.
一氧化氮可预防结核病期间病原体允许的粒细胞炎症
  • DOI：
    10.1038/nmicrobiol.2017.72
  • 发表时间：
    2017-05-15
  • 期刊：
    Nature microbiology
  • 影响因子：
    28.3
  • 作者：
    Mishra BB;Lovewell RR;Olive AJ;Zhang G;Wang W;Eugenin E;Smith CM;Phuah JY;Long JE;Dubuke ML;Palace SG;Goguen JD;Baker RE;Nambi S;Mishra R;Booty MG;Baer CE;Shaffer SA;Dartois V;McCormick BA;Chen X;Sassetti CM
  • 通讯作者：
    Sassetti CM
Down-regulation of miR-20a-5p triggers cell apoptosis to facilitate mycobacterial clearance through targeting JNK2 in human macrophages
miR-20a-5p 的下调触发细胞凋亡，通过靶向人巨噬细胞中的 JNK2 促进分枝杆菌清除
  • DOI：
    10.1080/15384101.2016.1215386
  • 发表时间：
    2016-08
  • 期刊：
    CELL CYCLE
  • 影响因子：
    4.3
  • 作者：
    Zhang Guoliang;Liu Xi;Wang Wenfei;Cai Yi;Li Shaoyuan;Chen Qi;Liao Mingfeng;Zhang Mingxia;Zeng Gucheng;Zhou Boping;Feng Carl G.;Chen Xinchun
  • 通讯作者：
    Chen Xinchun
LTA4H基因单核苷酸多态性与人肺结核易感性的相关性研究
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2017
  • 期刊：
    新发传染病电子杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    汪文斐;朱宇珍;崔淑俊;段艳辉;张福萍;张洁云;陈心春;黄功华;张明霞
  • 通讯作者：
    张明霞

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其他文献

结核分枝杆菌感染对Ⅰ型干扰素受体基因表达的影响及其在结核病患者外周血表达的意义
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2014
  • 期刊：
    中国防痨杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    张国良;詹森林;钟红剑;林巧;汪文斐;金晓菲;张明霞;陈心春
  • 通讯作者：
    陈心春
深圳24例H7N9患者合并细菌感染危险因素分析
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2016
  • 期刊：
    中华实验和临床病毒学杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    刘曦;袁静;杨争;汪文斐;陈心春;周伯平
  • 通讯作者：
    周伯平
结核分枝杆菌感染对I型干扰素受体基因表达的影响及其在结核病患者外周血表达的意义
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2014
  • 期刊：
    中国防痨杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    汪文斐;金晓菲;张明霞;陈心春
  • 通讯作者：
    陈心春
TLR2对小鼠IL-17分泌的影响及其在抗结核免疫中的作用
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2012
  • 期刊：
    临床肺科杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    张明霞;何晓;汪文斐;陈心春
  • 通讯作者：
    陈心春
飞行时间质谱与TaqMan探针技术在结核病易感性相关基因单核苷酸多态性筛选中的应用
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2014
  • 期刊：
    中国防痨杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    汪文斐;张国良;杨帆;杨辉;赵丽芳;徐发圣;张明霞;陈心春
  • 通讯作者：
    陈心春

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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