OSAHS生物标志物的非线性特征及机制研究

Biomarkers play a crucial role in the diagnosing, treatment-monitoring and complication-management in patients with obstructive sleep apnea and hypopnea syndrome (OSAHS). However, a large number of previous studies have yielded conflicting conclusions on OSAHS biomarkers.Our study with mixed modelling (non-linear/linear analysis), rigorous screening method and large sample size was performed, and it revealed a multi-level dose-effect relationship(non-linear relationship) between OSAHS severity and dyslipidemia. Lipid profile, as important biomarkers, were discovered one phase of the correlation pattern which could explain the inconsistent results brought by previous studies. Accordingly, we proposed a hypothesis of “the heterogeneity of biomarkers was always existed across specific stages of OSAHS”. Thus, we conducted the experiments and techniques of protein chip, metabolomics, bioinformatics and combined them with mixed modeling in order to identify a group of severity-stage-specific characteristic representative molecules of OSAHS. Meanwhile, we used gene chip data of patients with OSAHS and applied the strategies of mendelian randomization to explore causal relationship between distinct stages of OSAHS development and lipid profile at the genetic level. Finally, this study will provide useful information for personalized diagnosis and clinical intervention for OSAHS.

生物标志物对于OSAHS风险鉴别、疗效监测等具有极其重要的意义，然而既往OSAHS研究多采用线性方法，忽视了OSAHS的复杂性和非线性，导致研究的结果相互矛盾。基于OSAHS发展的非线性考虑，课题组采用非线性与线性混合建模的分析策略，首次发现OSAHS严重性和血脂紊乱之间呈现出带有平台期的非线性关系；并揭示血脂作为重要的生物标志物，在OSAHS不同严重阶段的非线性特征，提示OSAHS生物标志物可能具有阶段性和非线性特征。为此我们提出“OSAHS生物标志物非线性、阶段异质性”的假说，利用前瞻的设计，蛋白抗体芯片、代谢组学和生物信息学等实验分析技术，结合新的分析策略，旨在发现不同严重阶段OSAHS患者特征性的临床标志物。同时，利用已有的OSAHS患者基因芯片数据，采用孟德尔随机化策略，在遗传机制层面，探讨OSAHS不同阶段与血脂的因果关系，为OSAHS个体化诊断和干预，并发症防控提供理论依据。

研究目的：完善阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(OSAHS)研究策略，揭示OSAHS的非线性发展特点，为OSAHS个体化诊断与治疗提供理论依据。.方法：基于非线性研究策略，通过蛋白组学研究，探索和发现OSAHS不同严重阶段的特异性的生物标志物或标志物的组合；利用孟德尔随机化研究方法，来探讨肥胖与OSAHS病理生理过程的特征及因果关系；揭示糖脂代谢紊乱在OSAHS不同严重阶段心率变异率异质性中的作用。.结果：通过蛋白组学研究，我们分别发现了44种具有潜在临床意义的差异蛋白，并且通过差异基因的富集分析，初步了解了可能的影响通路。在前期筛选差异蛋白的基础上，将上述44个差异蛋白在扩大样本中进行验证，进一步筛选出了与OSAHS严重程度阶段异质性及OSAHS经持续正压通气(CPAP)治疗后阶段异质性相关的生物标志物。孟德尔随机化研究表明，体质指数(BMI)而非腰臀比(WHR)与男性的OSAHS存在因果关系，而在女性OSAHS中未发现显著关系。当阻塞性睡眠呼吸暂停低通气指数(AHI)< 30次/小时，糖脂代谢指标对心率变异率指标的影响比OSAHS因素较大，而AHI＞30次/小时，OSAHS则成为主要的影响因素。.结论： 本研究发现了与OSAHS严重程度阶段异质性及OSAHS经CPAP治疗后阶段异质性相关的生物标志物，为个体化筛查、诊断、预后评估及治疗策略打开了新的视角。后续功能验证及机制探索正在进行中。肥胖可能是男性OSAHS的原因，应该更加关注男性的体重管理，以降低OSAHS风险。糖脂代谢紊乱在OSAHS病理生理过程中存在阶段异质性特征，糖脂代谢因素参与OSAHS患者的心脏自主神经早期病变。早期控制糖脂紊乱可能有助于控制OSAHS患者心血管疾病的发生和发展。

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