IL-17C调控肝脏区域性自身免疫反应的机制研究

Liver disease is one of the most affected and detrimental public health issues in China. The incomplete understanding of the mechanisms that regulate liver immune response and trigger pathogenesis limits the development of new therapies. Our previous work has demonstrated the essential role of IL-17C, one of IL-17 cytokine family member, in ConA-induced autoimmune hepatitis model. We have found, during ConA-induced hepatitis, IL-17C expression is selectively triggered in liver tissue cells in a liver lymphocyte-dependent manner. The newly synthesized IL-17C further regulates liver but not peripheral lymphocyte function, forming a positive regulatory loop of local inflammation. At the next step of this project, we will focus on studying the mechanisms of IL-17C function and its induction during liver regional inflammation, which can greatly help us understand the mutual regulatory network between liver tissue cells and immune cells. We will also explore the potential of IL-17C as an unique therapeutic target for autoimmune hepatitis.

肝脏疾病是我国涉及面最广、危害最大的公共健康问题之一。对肝区免疫反应机制理解不清是当前制约新型治疗方法发展的主要瓶颈。我们的前期工作发现白细胞介素-17家族成员IL-17C的功能性缺失能够在小鼠模型中显著抑制ConA诱导的自身免疫性肝炎的发生。在ConA肝炎模型中，IL-17C选择性地在肝脏组织细胞中被诱导表达，这个过程由肝脏免疫细胞介导，同时生成的IL-17C区域性反作用于肝脏免疫细胞，形成正调控循环，促进炎症反应的发展。进一步研究IL-17C的诱导表达调控及其作用的细胞和分子生物学机制将有助于理解肝脏组织细胞和免疫细胞之间相互作用的调控网络。我们还将初步探讨IL-17C做为独特的肝脏区域性免疫效应分子，在自身免疫性肝炎治疗中的可能应用前景。

肝脏疾病是我国涉及面最广、危害最大的公共健康问题之一。对肝区免疫反应机制理解不清是当前制约新型治疗方法发展的主要瓶颈。我们的前期工作发现白细胞介素-17家族成员IL-17C的功能性缺失能够在小鼠模型中显著抑制ConA诱导的自身免疫性肝炎的发生。本课题研究阐述了IL-17C/IL-17RE信号通路在ConA模型中的重要作用。人和小鼠自身免疫性肝炎肝组织样本中均检测到IL-17C表达水平的升高。在ConA模型中，IL-17C选择性地在肝脏组织细胞中被诱导表达，其受体IL-17RE以及表达该受体的肝组织T细胞是介导ConA模型诱导的肝损伤所必须的因素。机制上，IL-17C提高CD4+ T细胞中IL-2的表达水平，从而促进NK细胞的激活和肝损伤。本课题的发现第一次界定了IL-17C/IL-17RE通路在自身免疫性肝炎中不可或缺的作用，为治疗这一疾病提供了新思路新策略。

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